甲氨蝶呤宫颈注射联合异位消癥汤加减口服治疗异位妊娠的临床疗效

彭云，罗小红，林燕

异位妊娠指孕卵在子宫体腔以外的部位着床发育，主要包括输卵管妊娠、卵巢妊娠及宫颈妊娠等多种类型，其中输卵管妊娠占95%～98%[1]，若不及时诊断治疗，可危及生命。异位妊娠症状常有停经史，阴道少量出血及下腹疼痛等。常见的治疗方法有手术治疗、药物保守治疗和期待疗法等。近年来，随着诊疗技术的不断提高，使得异位妊娠早期诊断成为可能，为药物保守治疗创造了有利时机。因药物保守治疗无手术创伤风险，可最大限度地保留生育功能等优点，受到越来越多患者的青睐。现观察甲氨蝶呤宫颈注射联合异位消癥汤加减口服治疗异位妊娠的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取桂林市中医医院2019年7月—2022年1月收治的异位妊娠患者132例，采用完全随机法分为A组和B组，每组66例。A组年龄23～44(33.02±4.65)岁；体质量42～71(56.79±6.74)kg；停经时间34～56(44.77±6.63)d。B组年龄20～44(32.41±5.83)岁；体质量41～75(56.07±7.43)kg；停经时间36～62(46.35±6.22)d。2组年龄、体质量、停经时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择标准 (1)诊断标准：西医诊断标准是参照第9版《妇产科学》[1]中有关异位妊娠的诊断标准制定，诊断要点主要有停经史，下腹疼痛，阴道少量出血，血β-绒毛膜促性腺激素(β-HCG)阳性或弱阳性，子宫附件B超检查显示一侧附件区可见混合性包块。中医诊断标准是参照《中医妇产科学》[2]中异位妊娠的辨证要点制定，即有停经史，不规则阴道出血，下腹部隐痛，或下腹部坠胀不适，舌质暗，苔薄，脉弦滑或弦细涩。(2)纳入标准:符合异位妊娠的诊断标准，且符合药物保守治疗指征[2]：①输卵管妊娠未发生破裂或流产；②无药物治疗禁忌证；③血β-HCG<2 000 U/L；④孕囊直径≤4 cm；⑤患者同意保守治疗方案；⑥无明显内出血征象。(3)排除及脱落标准：①输卵管妊娠已破裂者；②生命体征不稳定，存在面色苍白、血压下降等休克表现者；③肝、肾功能异常或凝血功能异常者；④孕囊直径≥4 cm或≥3.5 cm伴胎心搏动者；⑤临床研究过程中出现严重不良反应或严重并发症者；⑥患者及家属强烈要求手术治疗，拒绝保守治疗；⑦依从性差，未完成方案所规定的治疗周期者；⑧治疗过程中因自身原因改用其他治疗方式者。

1.3 治疗方法 2组均口服中药异位消癥汤：天花粉30 g，丹参15 g，紫草10 g，蜈蚣1条(去足)，桃仁10 g，三棱15 g，莪术15 g，煅牡蛎30 g(先煎)，鳖甲30 g(先煎)，川牛膝10 g，水蛭3 g，由桂林市中医医院中药房提供，水煎至400 ml温服，日1剂，分2次口服，连服1周。随证加减：合并湿热者配以黄柏10 g，败酱草30 g；合并气虚者配以党参20 g，黄芪15 g；腹痛明显者配以延胡索10 g，香附10 g。A组予以甲氨蝶呤(仁合熙德隆药业有限公司，规格：5 mg/支)0.4 mg·kg-1·d-1肌肉注射,以连用5 d为1个疗程。B组予以甲氨蝶呤1 mg/kg,分别于宫颈3点或9点及12点方向的位置注射。2组患者均于治疗第4天和第7天抽血复查β-HCG，若治疗后血β-HCG下降<15%,则进行重复治疗，然后每周复查血β-HCG直至其降至正常，同时每周复查子宫附件B超(经阴道)了解盆腔包块情况,治疗期间需密切关注患者病情变化,必要时改手术治疗。

1.4 观察指标与方法 比较2组临床疗效，治疗前及治疗第4、7、14天血β-HCG水平，治疗前及治疗第7、14天后异位妊娠包块直径，住院时间、血β-HCG水平恢复正常时间、腹痛消失时间、阴道出血停止时间、盆腔包块消失时间，不良反应发生情况。采用化学发光免疫分析法检测血β-HCG水平。

1.5 临床疗效判定标准[3]治愈：患者下腹疼痛、阴道出血等相关临床症状消失，血β-HCG降低到参考值，B超检查显示附件区混合性包块消失；显效：患者下腹疼痛及阴道出血等相关临床症状明显好转，血β-HCG仍为阳性，但较治疗前明显降低，B超检查显示附件区混合性包块体积明显缩小；有效：患者下腹疼痛及阴道出血等相关临床症状好转，血β-HCG仍为阳性，但较治疗前降低，B超检查显示附件区混合性包块有所缩小；无效：患者下腹疼痛及阴道出血等相关临床症状未改善，血β-HCG水平未降低或较治疗前升高，B超检查显示附件区混合性包块体积增大或无变化或中转手术治疗。总有效率=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 A组治愈21例(31.82%)，显效22例(33.33%)，有效10例(15.15%)，无效13例(19.70%)改手术治疗，总有效率为80.30%。B组治愈40例(60.61%)，显效17例(25.75%)，有效5例(7.58%)，无效4例(6.06%)改手术治疗，总有效率为93.94%。B组治疗总有效率较A组高(χ2=5.469，P=0.019)。

2.2 血β-HCG水平比较 治疗前，2组血β-HCG水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第4、7、14天后，B组血清β-HCG水平较A组低(P<0.05)，见表1。

表1 A组与B组治疗前及治疗第4、7、14天后血β-HCG水平比较

2.3 盆腔包块直径比较 治疗前，2组盆腔包块直径比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗第7、14天后，B组盆腔包块直径较A组小(P<0.05)，见表2。

表2 A组与B组治疗前及治疗第7、14天后盆腔包块直径比较

2.4 住院时间及相关症状改善时间比较 B组住院时间、血β-HCG水平恢复正常时间、腹痛消失时间、阴道出血停止时间、盆腔包块消失时间较A组短(P<0.05),见表3。

表3 A组与B组住院时间及相关症状改善时间比较

2.5 不良反应比较 A组出现恶心、呕吐3例，肝肾功能损伤1例，白细胞下降1例，口腔溃疡2例，不良反应总发生率为10.61%。B组出现恶心、呕吐1例，不良反应总发生率为1.52%。B组不良反应总发生率较A组低(χ2=4.790,P=0.029)。

3 讨 论

异位妊娠是妇科常见的急腹症之一，随着HCG检测技术和B超等诊断技术水平的不断提高，加之人们健康意识增强，异位妊娠早期确诊率越来越高。据相关数据显示，80%左右的异位妊娠能于破裂前被明确诊断[4]。如何选择一种效果好、损伤小、安全性高并能满足患者保留输卵管、生育功能等意愿的治疗方式，是临床关注的重点[5]。目前针对异位妊娠的治疗方法有手术治疗和药物保守治疗，因手术治疗有创伤性，费用较高，且可能影响患者生育能力，故越来越多的异位妊娠患者更倾向于药物保守治疗。

甲氨蝶呤是目前用于异位妊娠药物保守治疗最常见且安全性较好的药物，其是一种叶酸拮抗剂,通过抑制二氢叶酸还原酶产生细胞毒性，干扰RNA、DNA及蛋白质的合成，从而阻断胚胎的生长发育，最终达到终止妊娠的目的。有研究发现，甲氨蝶呤通过对胚胎滋养细胞的增殖活动进行抑制，从而破坏绒毛，导致胚胎坏死并被吸收，但对输卵管正常组织无不良影响[6-7]。高山[8]研究亦表明，甲氨蝶呤并不会明显增高育龄妇女以后的妊娠流产率和胎儿畸形发生率，药物是安全有效的。目前甲氨蝶呤的用药途径多样,但总体分为全身用药及局部用药方式，全身性用药简便易行,但不良反应多。本研究采用甲氨蝶呤宫颈注射联合异位消癥汤加减口服治疗异位妊娠，疗效好，不良反应发生率低，可能与以下几个因素有关：(1)B组宫颈注射甲氨蝶呤采用的剂量为1 mg/kg，属单次大剂量给药方式，A组肌肉注射甲氨蝶呤采用的剂量为0.4 mg·kg-1·d-1,以连用5 d为1个疗程，属多次小剂量给药方式。目前多项研究均表明，不同剂量的甲氨蝶呤治疗异位妊娠，其血药浓度均在目前公认的甲氨蝶呤安全血清药物浓度范围内，即用药24 h血药浓度≤4.54 μg/ml，但甲氨蝶呤高剂量组平均血药浓度高于甲氨蝶呤低剂量组，证实了甲氨蝶呤血药浓度与剂量的正性关系,从而证实甲氨蝶呤高剂量组疗效优于甲氨蝶呤低剂量组，且不良反应发生率更低[9-12]。(2)宫颈注射甲氨蝶呤治疗异位妊娠，因药物直接作用盆腔包块，药物浓度高，药物对胚胎的杀伤力强，治疗效果较明显，且不良反应发生率低，注射次数少，痛苦小。(3)口服中药异位消癥汤，该药物可活血化瘀，杀胚消癥，加速血β-HCG水平的下降速度，缩短盆腔包块的吸收时间。中医学并无“异位妊娠”的病名，多属于“癥瘕”“崩漏”及“腹痛病”等范畴，基本病机为少腹血瘀实证，治疗原则以“活血化瘀，消癥杀胚”为主。异位消癥汤方中重用君药天花粉，其可清热生津，消肿排脓，现代药理学研究表明，天花粉通过对胎盘绒毛合体滋养层细胞产生破坏作用，使其脱落后阻塞绒毛间隙血流，致使胚胎死亡后被吸收，以此达到治疗异位妊娠的目的[13]。臣药紫草、蜈蚣可杀胚散结，其能降低血β-HCG水平，抑制黄体发育，从而阻碍胚胎组织生长[14]；佐药三棱、莪术、丹参可活血化瘀消癥，可提高血浆纤维蛋白溶解酶活性，能够使异位妊娠患者机化的瘀血块、胚胎组织变软、吸收、消散，从而消散盆腔包块[15]；川牛膝为使药，可引药下行，活血化瘀。

本研究结果显示，B组经甲氨蝶呤宫颈注射联合中药口服治疗后，治疗总有效率高于A组，不良反应总发生率低于A组，住院时间、血β-HCG水平恢复正常时间、腹痛消失时间、阴道出血停止时间及盆腔包块消失时间较A组短，盆腔包块直径较A组小，表明甲氨蝶呤宫颈注射联合异位消癥汤加减口服治疗异位妊娠的临床疗效确切，可快速降低血β-HCG水平，缩小盆腔包块，加快患者症状的改善，减轻疼痛，且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。