Gitelman综合征合并Graves病一例

刘海波， 李晓娜， 张思敏

1 病例介绍

患者，女，24岁，以“间断四肢无力4年余”入院。患者2017年间断出现四肢无力，伴四肢麻木及多汗，偶有双手搐搦，呈爪型，无法伸展。患者自诉多于感冒及腹泻后出现上述症状，伴心慌、手抖。曾查血钾2.2 mmol/L，于外院诊断为“甲亢并低钾性周期性麻痹”，给予“氯化钾缓释片(3 g/d)”补钾，并给予“丙硫氧嘧啶片(50 mg，3次/d)”抑制甲状腺素合成，甲状腺功能正常。血钾仍偏低，偶测其波动于2.41～2.99 mmol/L。2017年7月4日患者自诉感冒后再次出现四肢无力、麻木，双手搐搦，自服“氯化钾缓释片(1.0 g，3次/d)”，症状无好转，为进一步诊治入院。患者无明显多饮、多尿，夜尿0～1次/d，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，饮食可。既往体健，无手术及外伤史，无药物及食物过敏史。月经史无特殊，未婚未育。患者否认类似疾病家族史。入院查体：体温36.2 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压96/62 mmHg。身高164 cm，体重48 kg，体质量指数17.8 kg/m2，发育正常。体型消瘦，眼球无外突。左侧甲状腺Ⅱ度肿大，右侧甲状腺Ⅲ度肿大，质软，无触痛及结节。心肺腹检查未见异常。双手无震颤，肌力、肌张力及生理反射正常。无病理反射。2019年7月2日甲状腺功能3项检查结果：FT37.1 pmol/L，FT415.05 pmol/L，TSH 4.85 μIU/ml。血钾2.41 mmol/L。入院后尿pH值7.5，尿糖阴性，尿蛋白阴性，尿比重<1.005。血气分析：pH值7.46，实际碳酸氢盐31 mmol/L，二氧化碳总量32 mmol/L，标准碳酸氢盐30 mmol/L，标准碱剩余6，阴离子间隙6。多次电解质检测示血钾波动于2.31～2.98 mmol/L，血镁0.75～0.78 mmol/L，钠133.5～142.0 mmol/L，钙2.38～2.45 mmol/L，氯93.1～101 mmol/L，血磷1.13 mmol/L。肝肾功、血脂、心肌酶、血常规、大便常规、甲状腺过氧化物酶抗体正常范围。促甲状腺素受体抗体<0.3 IU/L。肾素-血管紧张素-醛固酮系统检查结果：卧位醛固酮136.62 pg/ml，肾素活性7.23 ng/(ml·hr)，血浆醛固酮-肾素活性比值1.89；立位醛固酮2 006.45 pg/ml，肾素活性19.91 ng/(ml·hr)，血浆醛固酮-肾素活性比值10.08。甲状旁腺激素46 pg/ml。24 h尿钾178.54 mmol(血钾2.31 mmol/L)，24 h尿钠274.34 mmol，24 h尿钙2.26 mmol，24 h尿磷23.70 mmol。辅助检查：泌尿系统、双肾动脉、子宫附件超声未见明显异常，心电图示窦性心律，T波改变，可见U波，胸片示左上肺小斑片影，肾上腺增强CT示左侧肾上腺略粗。患者成年起病，消瘦体型，持续低钾血症，尿钾排泄增多，血压偏低，合并代谢性碱中毒、继发性肾素-醛固酮水平升高，血镁偏低、尿钙低，考虑Gitelman综合征可能性大，对SLC12A3基因的所有外显子进行PCR扩增，对产物进行双脱氧末端终止法测序，并用对侧引物对突变进行再测序来验证诊断。根据NM_000339.1基因序列作为参照，发现突变位点为T60M和T649M(见图1)。诊断为Gitelman综合征(Gitelman syndrome,GS)。给予口服氯化钾缓释片(1 g，3次/d)、螺内酯(20 mg，3次/d)纠正低钾，甲巯咪唑控制甲亢。经上述治疗后，四肢乏力改善，肢体麻木症状消失，无多汗及双手搐搦。复查血钾3.31 mmol/L，好转出院。

图1 患者基因突变位点表现图

2 讨论

2.1GS是一种肾小管失盐性疾病，为常染色体隐性遗传病，1966年由Gitelman等首次报道。GS的典型临床表现包括五低一高(低血钾、低血镁、低血氯、低尿钙、血压偏低及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高)和代谢性碱中毒[1]。GS发病由16号染色体长臂上的SLC12A3基因突变所致。该基因负责对噻嗪类利尿剂敏感的Na+/Cl-共同转运体(Na-Cl cotransporter，NCCT)进行编码。NCCT表达基因的突变会导致Na+和Cl-在远端集合管出现重吸收障碍，从而导致出现一系列临床症状[2]。基因检测是GS诊断的金标准，确定诊断标准为SLC12A3基因中发现了2个位点的致病突变。近年来，不断有新的致病基因被发现，现已发现该基因突变的位点达400多个，因此SLC12A3基因检测被广泛用于GS的诊断[3]。因突变位点不同，本病的临床表现也不尽相同，发病年龄、低钾血症及低镁血症程度都有不同，这可能与GS表型有广泛的多样性有关[4]。Batter综合征也是肾性失钾导致低钾血症的常见原因，临床上比GS更为多见，既往研究认为GS是Batter综合征的一个亚型，但随着基因诊断技术的发展，GS作为一种独立的疾病得到了证实。相比较Batter综合征而言，GS通常发病偏晚，多在青春期或成年发病，症状较轻，除肌无力症状外，肢体麻木、手足搐搦相对多见[5]，而多尿、多饮不明显，生长发育和寿命一般不受影响。Graves病在临床上更为常见，甲状腺毒症情况下，甲状腺激素分泌增加，同时交感神经兴奋，导致钾离子内流，产生转移性低钾，特别是在部分亚洲青年男性，可产生低钾性周期性麻痹。Graves病合并低钾性周期性麻痹，多见于亚洲青年男性，女性罕见，也提示本患者低钾可能不仅仅是由甲亢所致。GS及Graves病合并临床较罕见，检索国内外文献目前仅有数例报道[6-12]。

2.2本例患者低钾血症与Graves病同步出现，曾长期诊断为甲亢合并低钾性周期性麻痹。但经药物治疗后甲亢病情好转，低钾血症仍反复出现。本次入院完善检查后发现患者存在低血钾、尿钾排泄增多、代谢性碱中毒、低尿钙、肾素活性增高、血压偏低等特点，且肾脏超声无异常表现，基因检测为SLC12A3的双等位基因失活突变，考虑GS诊断成立。患者GS导致低钾血症与Graves病同步出现，不除外甲亢导致钾离子内流加重了原来的低钾状态，诱发了临床症状。Graves病应用抗甲状腺药物治疗后好转，低钾血症一度好转，但因低钾病因没有去除，在应激因素作用下，患者病情再度反复。GS目前无法治愈，治疗主要是纠正血清电解质异常、缓解症状。2017年改善全球肾脏病预后组织发表的GS诊疗指南中建议将血钾和血镁浓度分别维持在3.0 mmol/L和0.6 mmol/L以上[13]。大多数患者需要口服或静脉补钾，必要时联合保钾利尿剂，如螺内酯、氨苯蝶啶等，存在低镁血症时，应同时补镁。本患者GS合并Graves病，增加了诊断和鉴别诊断的难度。GS和甲亢患者均可出现低钾、肢体无力。但Graves病患者低血钾是因短时间内大量钾离子内流入细胞所致，为转移性低钾，故尿钾不高，且多为一过性低钾，可自行恢复，可与GS所致低钾鉴别。患者CT示左侧肾上腺略粗，现无肾上腺激素分泌过多证据，暂未明确是否与GS有关。

综上所述，对于Graves病合并低钾、肢体无力患者，在甲亢控制好转后，低钾症状无明显改善，需及时排查其他导致低钾的疾病，包括Batter综合征、GS等少见遗传性疾病，尽早给予对症治疗，改善患者临床症状和生化指标。在条件允许时，尽可能联系患者亲属完善相关病变基因筛查，明确相关疾病家系谱。