血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β在高血压脑出血患者中的表达及预后预测价值

曹 亮,崔旭波

陕西省铜川市人民医院神经外科,陕西铜川 727000

高血压脑出血是常见的脑血管疾病，病死率高达40%～50%，而即便在幸存者中也有近75%的患者在1年内会丧失独立生活能力[1]。高血压脑出血后往往伴随血脑屏障的破坏，来自外周循环和中枢神经系统中的免疫细胞聚集被血肿相关的血液成分诱导和激活，随后各种细胞因子、趋化因子、自由基和有毒化学物质被分泌并参与宿主的防御反应。其中，炎症反应在继发性脑损伤的病理过程和神经损伤的恢复中起着至关重要的作用。鉴于此，研究者们希望发现一些炎症因子及神经因子用以辅助高血压脑出血的病情评估、疗效监测及预后预测。本研究旨在探讨血清神经轴突生长抑制因子A(Nogo-A)、巨噬细胞炎症蛋白-1α(MIP-1α)、MIP-1β在高血压脑出血患者中的水平及对预后的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年3月至2021年12月本院收治的110例高血压脑出血患者作为高血压脑出血组。纳入标准：(1)经颅脑CT确诊为高血压脑出血；(2)首次发病，入院时间<24 h；(3)无其他重要脏器组织严重疾病；(4)临床资料完整。排除标准：(1)脑梗死；(2)因外伤导致的脑出血；(3)脑部肿瘤；(4)处于感染活动期。高血压脑出血组中男61例，女49例；年龄48～77岁，平均(68.52±6.27)岁；出血部位：基底节出血77例，下丘脑出血21例，其他12例；格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分：13～15分(轻度)35例，9～<13分(中度)46例，3～<9分(重度)29例；血肿量：<30 mL 44例，30～50 mL 43例，>50 mL 23例；血肿破入脑室48例，未破入脑室62例。所有患者均接受随访，采用格拉斯哥预后评分评价90 d内的预后：4～5分79例(预后良好组)，1～<4分31例(预后不良组)。

选择本院同期收治的150例单纯高血压患者作为单纯高血压组。纳入标准：(1)有明确的高血压史；(2)无脑血管疾病史；(3)无其他重要脏器组织严重疾病。单纯高血压组中男85例，女65例；年龄43～79岁，平均(67.03±7.53)岁。选择同期100例健康志愿者作为健康对照组。纳入标准：(1)身体健康，无重大疾病；(2)无脑血管疾病病史。健康对照组中男57例，女43例；年龄53～76岁，平均(68.19±7.34)岁。3组年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院伦理委员会批准，且患者知情同意。

1.2方法 3组受检者均抽取外周静脉血4 mL，离心提取血清，冻存待检。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平，仪器为680型全自动酶标仪(美国BIO公司)，试剂盒均为德国罗氏公司产品。严格按试剂盒步骤进行操作。

2 结 果

2.13组血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较 与单纯高血压组和健康对照组比较，高血压脑出血组的血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明显升高(P<0.05)。见表1。

表1 3组血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较

2.2不同程度高血压脑出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较 与轻度组比较，中度组和重度组的血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明显升高(P<0.05)。与中度组比较，重度组的血清MIP-1β水平明显升高(P<0.05)，而两组血清Nogo-A、MIP-1α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同程度高血压脑出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较

2.3不同血肿量高血压脑出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较 与血肿量<30 mL组比较，30～50 mL组和>50 mL组的血清MIP-1α、MIP-1β水平明显升高(P<0.05)，而30～50 mL组和>50 mL组之间血清MIP-1α、MIP-1β水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。各组血清Nogo-A水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 不同血肿量高血压脑出血患者血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平比较

2.4高血压脑出血患者预后不良的单因素分析 与预后良好组比较，预后不良组的GCS评分13～15分比例、血肿破入脑室的比例明显提高(P<0.05)，血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β水平明显升高(P<0.05)。见表4。

表4 高血压脑出血患者预后不良的单因素分析[n(%)或

续表4 高血压脑出血患者预后不良的单因素分析[n(%)或

2.5高血压脑出血患者预后不良的Logistic多因素分析 以GCS评分、血肿破入脑室及血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β为自变量，以预后为因变量(预后良好=0，预后不良=1)进行Logistic多因素分析，结果显示：GCS评分、破入脑室及血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β是高血压脑出血患者预后不良的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 高血压脑出血患者预后不良的Logistic多因素分析

2.6ROC曲线分析 将血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β拟合成联合指标，即Logit(P)=0.238+0.079×XNogo-A+0.114×XMIP-1α+0.024×XMIP-1β。发现血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β的最佳截断值为187.65、366.89、39.75 ng/L。以预后不良患者为阳性组，以预后良好患者为阴性组，Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β联合预测预后不良的灵敏度为86.69%，特异度为83.19%，曲线下面积(AUC)为0.858，明显高于Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β单独检测。见表6、图1。

表6 血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β对高血压脑出血预后的预测效能

图1 血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β单独检测及联合检测对高血压脑出血预后的ROC曲线

3 讨 论

有研究表明，在中枢神经系统生理病理过程中，趋化因子扮演了重要角色[2]。脑出血后血肿内多种成分可刺激小胶质细胞激活，小胶质细胞可产生趋化因子，并诱导中性粒细胞浸润及白细胞聚集，破坏血脑屏障[3]。趋化因子具有定向细胞趋化作用,根据其配体结构分为2个主要家族，即CC和CXC家族。MIP-1α和MIP-1β均属于CC家族，二者之间具有紧密关系，有趋化单核巨噬细胞、中性粒细胞等作用。目前MIP-1α和MIP-1β对高血压脑出血的意义尚不明确。

本研究结果显示，与健康对照组相比，高血压脑出血组的血清MIP-1α和MIP-1β水平明显升高。冯毅等[4]研究亦表明，重症高血压脑出血患者的血清MIP-1α水平明显高于健康人。赵营等[5]研究表明，即便在高血压合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者中，其血清MIP-1α水平亦显著升高。本研究结果中，高血压脑出血组的血清MIP-1α和MIP-1β水平明显高于单纯高血压组，而单纯高血压组与健康对照组之间血清MIP-1α和MIP-1β无明显差异。提示，在高血压脑出血发病中，伴随着血清MIP-1α和MIP-1β水平改变，而且这种改变对于高血压脑出血的病情评估具有意义。与轻度组比较，中、重度组的血清MIP-1α和MIP-1β水平升高更明显。与血肿量<30 mL组比较，>50 mL组的血清MIP-1α和MIP-1β水平升高更明显。可见，高血压脑出血患者的病情程度越重，血肿量越多，其血清MIP-1α和MIP-1β水平呈现出随之升高的趋势，对于判断病情危重程度具有一定的指导价值。MIP-1α和MIP-1β可激发细胞内信号转导通路，通过激活下游信号转导通路，并趋化炎症细胞、细胞脱颗粒、促进吞噬及调节炎症因子合成，引发炎症细胞浸润，密切影响神经损伤的恢复，故其水平高低可能对高血压脑出血患者的预后有一定预见性。冯毅等[4]研究表明，血清MIP-1α可预测重症高血压脑出血患者的临床结局。本研究结果与之相符，血清MIP-1α、MIP-1β是高血压脑出血预后不良的影响因素。

血清Nogo-A是Nogo基因编码的一种神经突生长抑制因子，广泛分布于少突胶质细胞的胞体和突起内及神经元的细胞核中，是中枢神经系统髓磷脂中抑制神经细胞生长最强的因子，具有抑制轴突增长和细胞增殖、防止神经细胞修复等作用，与颅脑损伤密切相关[6]。在急性脑梗死中，病灶区内的血清Nogo-A可通过结合其受体激活RhoA 信号通路，从而破坏生长锥的形态与稳定性，抑制损伤后神经重塑和修复[7]。损伤后神经再生障碍与血清Nogo-A过度表达有关[8]。脑出血可导致神经元损伤。刘广化等[9]研究表明，高血压脑出血患者的血清Nogo-A水平升高，本研究结果与之相符。可见血清Nogo-A水平异常升高同样可出现在高血压脑出血患者中，并且在高血压脑出血发病的早期阶段，病情越严重，血清Nogo-A水平升高越明显，但与血肿量无关。李博等[10]研究亦表明，Nogo-A 与高血压脑出血的病情严重程度有关。血清Nogo-A是高血压脑出血预后不良的影响因素。但是血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β单独检测，灵敏度、特异度较低，故本研究选取联合检测模式，以上3个因子联合诊断灵敏度可高达86.69%，特异度为83.19%，AUC为0.858，有力佐证了三者联合对高血压脑出血具有一定的预测价值。

综上所述，血清Nogo-A、MIP-1α、MIP-1β在高血压脑出血的评估及预测预后方面具有潜在价值，三者联合检测对预测预后不良有较高的价值。