彩色多普勒超声结合血清性激素评价复方左归胶囊治疗卵巢储备功能减退有效性的临床研究*

陈晓珠，陈伟萍，陈小平

(广东省第二中医院，广东 广州 510095)

卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)是妇科常见病之一，是指在各种因素作用下，卵巢内存留的卵泡数目不足、卵母细胞质量降低，从而导致生殖、生育能力低下，可伴有窦卵泡计数(antral follicle count，AFC)减少、抗苗勒管激素水平降低、基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)水平升高[1]。研究指出，若干预不及时，相当部分患者会演变为卵巢功能早衰，严重影响育龄妇女的生活质量及身心健康。目前，西医治疗DOR大多数以激素方案治疗为主，然而激素治疗存在治疗周期长、个体化疗效差异明显且容易发生药物不良反应等情况[2]。中医学从调理脏腑气血阴阳角度出发，对DOR患者采用补肾健脾，行气养血填精的治疗，能够有效改善DOR患者的卵巢功能[3]。复方左归胶囊是临床验方及院内制剂，具有滋补肝肾、活血化瘀的作用，通过探讨其对DOR的疗效及调节卵巢动脉血流和性激素水平的作用，为中医药治疗DOR提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用随机对照平行设计，选取2020年1月—2021年12月广东省第二中医院妇科收治的60例DOR患者，随机分为对照组和治疗组，每组各30例。对照组年龄25～40岁，平均年龄(33.93±4.10)岁；病程4～20个月，平均病程(11.23±4.40)个月。治疗组年龄25～40岁，平均年龄(34.43±3.50)岁；病程5～19个月，平均病程(12.23±4.10)个月。2组患者一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。临床研究经广东省第二中医院伦理审查委员会批准通过。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考《实用妇科内分泌学》[4]制定：(1)年龄18～40岁。(2)患者有正常的月经及生育史，然后突然出现月经稀少，甚至闭经。(3)月经第2～5 d查血清FSH：10IU/L

中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[5]肾虚证：精神萎靡，腰膝酸软，发槁齿摇，头晕健忘，耳鸣耳聋，面色晄白或黧黑，月经淋漓不尽或量少，甚至闭经，性欲减退或亢进，或畏寒肢冷或五心烦热，自汗或盗汗，夜尿频多，下肢浮肿，失眠，舌质红、少津，少苔、无苔，脉细数或舌质淡苔白，脉沉迟。

1.3 纳入标准 (1)符合西医诊断标准及中医辨证标准者。(2)年龄18～40岁。(3)患者知情同意并签署同意书。

1.4 排除标准 (1)不符合上述诊断者。(2)3个月内应用激素类药物治疗者。(3)双侧卵巢或单侧卵巢切除引起的卵巢储备功能减退。(4)合并心脑血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病、精神病患者。(5)患有肿瘤或传染性疾病者。(6)原因不明的阴道出血未治愈者及子宫内膜增生患者。(7)正在参与其他试验者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 月经第5 d开始予戊酸雌二醇(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20171038，规格：1 mg)1 mg，每日1次，连续服用21 d，服用戊酸雌二醇的第11 d予服用黄体酮胶丸((浙江医药股份有限公司新昌制药厂，国药准字H20040982，规格：100 mg)100 mg，每日2次，连续服用10 d。连续治疗3个月。

1.5.2 治疗组 在对照组治疗基础上，于月经第5 d开始服用复方左归胶囊(广州一方药业制备，处方药物组成：熟地黄、山萸肉、山药、女贞子、旱莲草、淫羊藿、菟丝子、续断)，每次4粒，每天3次，连续治疗3个月。

1.6 观察指标 (1)彩色多普勒超声指标：月经来潮第2～5 d进行经阴道彩超检查并记录治疗前后的卵巢体积(OV)、卵巢基础窦卵泡(AFC)、子宫内膜厚度及其动脉阻力指数(RI值)、搏动指数(PI值)。(2)血清治疗激素水平：月经来潮第 2～5 d抽取静脉血，记录治疗前后卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)的水平。

1.7 疗效标准 参考《中药新药临床研究指导原则》[5]、《中华妇产科学》[6]进行判定，治愈：治疗后月经周期、经量恢复正常，不孕者妊娠成功，各种临床症状完全消失，中医证候积分减少≥90%；显效：治疗后各种临床症状基本消失，激素水平基本恢复正常，月经月经周期、经量明显改善，中医证候积分减少≥70%；有效：治疗后各种临床症状有所改善，激素水平、月经周期、经量有所改善，中医证候积分减少≥30%；无效：治疗后各种临床症状未见明显改善，激素水平、月经周期、经量均未显著改变，中医证候积分减少<30%，甚至有所增加。总有效率=(治愈+显效+有效)÷总例数×100%。中医证候积分根据患者病情的严重程度主症0～6分，次症0～3分进行积分，主症积分得分+次症积分得分=中医证候积分。同时观察2组患者治疗期间不良反应发生情况，计算不良反应发生率。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后平均卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度比较 治疗前，2组患者的平均卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的平均卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度均增加，与治疗前相比，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，治疗组的平均卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度均明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者平均卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度比较

2.2 2组患者卵巢动脉血流指标情况比较 治疗前，2组患者的左侧RI、右侧RI、左侧PI、右侧PI比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的左侧RI、右侧RI、左侧PI、右侧PI均降低，与治疗前相比，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，治疗组的左侧RI、右侧RI、左侧PI、右侧PI均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者卵巢动脉血流指标情况比较

2.3 2组患者性激素水平情况比较 治疗前，2组患者的FSH水平、LH水平、E2水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的FSH水平、LH水平、E2水平均降低，与治疗前相比，差异均具有统计学意义(P<0.05)。治疗后，治疗组的FSH水平、LH水平、E2水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者性激素水平情况比较

2.4 2组患者临床疗效比较 经治疗，对照组无效10例，总有效率为66.70%；治疗组无效3例，总有效率为9.00%；经确切概率法比较，2组总有效率差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者临床疗效比较 n(%)

2.5 2组不良反应比较 治疗期间，对照组中2例患者出现恶心伴呕吐、2例患者出现头晕，1例患者出现烦躁失眠，不良反应发生率为16.70%；治疗组中1例患者出现恶心伴呕吐，1例患者出现恶心无呕吐，1例患者出现头晕，不良反应发生率为10.00%。经确切概率法比较，2组不良反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

卵巢储备功能减退(DOR)多见于育龄期妇女，研究表明DOR在人群中的患病率大约为10%～35%[7]，在40岁以上女性群体的发病率甚至可能高于50%[8]。由于DOR具有隐匿性和渐变性，目前检测卵巢储备功能的方法不够精确，DOR的实际患病率可能更高[9]。DOR的病因目前尚未完全明确，目前普遍认为年龄、基因遗传、感染与自身免疫疾病、医源性损伤、环境与社会精神心理因素是导致DOR发病的主要危险因素。大多数DOR患者会出现不孕或受孕困难、早期流产或反复流产等生育能力低下情况，同时伴有或者不伴有各种月经紊乱、性激素缺乏或波动。由于没有统一的诊断标准，国内外对于DOR的治疗缺乏一致的共识，西医方面治疗往往是医生的根据临床经验结合患者病情特点进行经验性用药，但是总体疗效情况参差不齐，效果尚无定论。中医学通过辨证论治治疗该病，其通过调节心肾-子宫轴，改善卵巢储备功能，提高卵巢反应性，增加妊娠机会，从整体上改善患者症状，患者满意度高且无明显不良反应[10]；但仍需要大规模RCT研究进一步提供更多循证依据。

卵巢储备功能减退在中医学古籍记载内容中无明确的对应病名，根据其临床表现特点，可将DOR归属于“月经不调”、“闭经”、“不孕症”、“血枯”等疾病范畴。中医学认为“肾藏精、主生殖”，为先天之本，“肾”在月经产生、人体发育生殖等过程中发挥主导的作用。人体的气血精液始发于肾，肾中精气旺盛，人体才能正常生长发育，才能正常完成生殖繁衍。又因“肾为天癸之源”，“经水出诸肾”，所以女子二七之后“天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下”方能有子。《黄帝内经》又云“脾胃乃后天之本、气血生化之源”，可见脾胃在人体气血生成、辅助人体生长发育方面的作用同样至关重要。由此可见，倘若肾虚精亏，血海空虚，脾胃失养，气血生化乏源，任冲二脉不能充盈，必然会导致天癸不足或早枯，形坏体衰而无子；也就表现出现代医学所说的“卵巢早衰”的种种症状。因此，“脾肾虚弱，天癸不充，冲任不盛”为卵巢储备功能减退或者卵巢功能障碍的基本病机；治疗上应当补肾健脾，行气养血填精，可以使用坤泰胶囊、左归丸、滋肾育胎丸等药物，而且相关研究已经表明这些药物能够有效地改善DOR患者的卵巢功能且不良反应少[3，9]。

本研究在常规西药治疗(戊酸雌二醇+黄体酮胶丸)的基础上联合使用复方左归胶囊进行治疗。复方左归胶囊为本院谢波教授根据“阴中求阳，阳中求阴”理论改良的经验方，已经发展成为本院院内制剂；其主要组成药物包括：熟地黄、山萸肉、山药、女贞子、旱莲草、淫羊藿、菟丝子、续断等。方中熟地黄、菟丝子共为君药，起到滋补肾阴、养肝明目、填精益髓的作用；而且现代药理研究表明熟地黄能够调节机体免疫功能[11]，菟丝子能提高卵巢早衰(POF)大鼠的卵巢重量和卵泡数量[12]。山萸肉、女贞子、续断三者合用共为臣药，共奏滋补肝肾涩精气，活血化瘀强筋骨之功，使得补益而不滞腻、行血而不破气。又佐以淫羊藿补肾温阳、山药补气健脾以防滋腻阻碍气机，旱莲草滋补收敛，使得补而不腻、行而有收。诸药合用，使阴得阳升而泉源不竭，阳得阴助而生化无穷，共奏补益肝肾健脾、活血化瘀助孕之功。

本次研究通过彩色多普勒超声结合血清性激素评价复方左归胶囊的有效性，研究结果提示，治疗组的总体有效率为90%，远高于对照组的66.7%，差异具有统计学意义，说明在西药治疗的基础上联合使用复方左归胶囊能够有效地改善患者的临床症状及中医证候情况；而且2组不良反应发生率的比较差异无统计学意义，说明复方左归胶囊应用具有安全性。这与纪珮等[13]人的研究结果是一致的。经阴道彩色多普勒超声检测方便且成本低，观察AFC、OV能较好地评估女性卵巢储备功能，其准确性较高；而且还能评估疾病的严重程度，具有较高临床应用价值[14]。本研究通过彩色多普勒超声检查对2组患者治疗前后卵巢功能进行评估发现，2组患者治疗后平均卵巢体积(OV)、窦卵泡计数(AFC)、子宫内膜厚度均较治疗前有所增加，而且治疗组与对照组相比，增幅更加明显，说明复方左归胶囊能显著提高疗效，既往研究也证实了复方左归胶囊能更好地促进子宫内膜修复[15]。DOR或者卵巢早衰患者的血流较差，卵巢间质血管网减少，血供降低，阻力增大，且病情越严重，异常幅度越大[16]。本研究中，2组治疗后双侧RI及PI值均较治疗前降低，组间比较发现治疗组降幅更为明显(P<0.05)，说明复方左归胶囊能有效改善卵巢动脉血流情况，这可能与其增加卵巢血流灌注有关。生理状态下，如果卵巢功能出现下降，FSH、LH的水平相应会升高，但FSH升高出现的时间要比LH要早数年[17]。基础FSH水平作为评估卵巢储备功能的重要指标，连续两个月经周期的基础水平大于或者等于10 IU/L则提示DOR；由于E2水平容易受到药物、卵巢自身疾病(囊肿或肿瘤)的影响，波动性大，不能单独作为诊断DOR的指标，但是可以联合FSH用于筛查DOR[9]。本研究中，治疗前2组患者FSH、LH、E2水平处于较高数值，治疗后均有所下降，其中治疗组降幅更为明显，FSH治疗后水平均值降到10 IU/L以下，说明西医基础治疗联合复方左归胶囊能显著改善DOR患者性激素水平。

综上，本研究认为应用复方左归胶囊治疗卵巢储备功能低下可以有效改善患者卵巢体积、窦卵泡计数、子宫内膜厚度、卵巢动脉血流指标和性激素水平情况，有效且安全，值得推广。但由于本研究纳入样本量相对偏少，今后仍可以进一步开展更大样本量研究或多中心研究继续论证。