胰岛素抵抗与2型糖尿病认知功能障碍的研究进展

栗西彤 关红 杨乐， (长春中医药大学，吉林 长春 3007；吉林省人民医院)

2型糖尿病(T2DM)的致因主要为胰岛素抵抗(IR)及胰岛素(INS)分泌偏低。T2DM患者的并发症对患者影响更大，最受关注的视网膜病变与糖尿病肾病(DN)等，但T2DM也可广泛影响中枢神经系统(CNS)。这些年，糖尿病(DM)相关的认知功能障碍(CI)开始引起人们重视。有实验结果显示，与非DM病人相比DM引发阿尔茨海默病(AD)的概率可提高1.56倍〔1〕。在T2DM患者中，尚不知什么时间发生认知功能的减退，可能出现于DM的初期阶段，并且由于代谢异常进一步加剧，并与注意力、运动速度、执行能力和言语记忆受损有关。T2DM相关CI的生理和病理机制与诸多因素有关，可能涉及INS信号传导受损〔2〕。某项实验结果显示，IR在提高轻度认知障碍(MCI)及AD发生概率风险方面与空腹血糖(FPG)升高相比可能更关键〔2〕。IR可引发T2DM患者MCI，通过采取治疗措施，能够使CI发生风险减弱〔3〕。DM患者逐年增多及人口老龄化的趋势，了解该疾病的病理生理，能为治疗提供更有效的靶点。

1 INS中枢作用

INS生理学具有广泛的价值。它是体内营养代谢稳定生长和发育的一种中心轴，INS还可以调节生育能力和寿命，对于神经元的生长、连通性、存活率和大脑功能也至关重要，该定义强调了外周和(或)中枢IR可能导致严重后果〔4〕。周围组织依赖INS来转运，触发激活葡萄糖转运蛋白，葡萄糖进入代谢循环〔5〕。大部分INS受体分布在诸如脂肪组织、骨骼肌及肝脏等靶组织。然而CNS内INS也有小部分由胶质细胞、神经元生成，生成自胰岛β细胞的INS可经由血脑屏障(BBB)向大脑转移〔5〕。大脑内同样有高浓度INS表达现象。在小鼠实验研究下，显示INS受体在嗅球中表达最高，其次是皮质、海马、下丘脑、小脑、纹状体和中脑。人脑样本显示INS受体于下丘脑、皮质、小脑与皮质下部位呈最高水平表达。INS在中枢主要负责食欲，维持神经细胞的生存及功能〔6〕。INS信号传导还与记忆、学习和认知相关〔2〕。T2DM患者IR会降低IR受体的水平并且降低IR信号传导。通过给大鼠脑室内注射一定的药物降低IR受体表达，当在海马区IR受体表达显著降低至11%，在额顶叶大脑皮层降至28%时，即可出现重度学习与记忆受损现象〔7〕。有研究表明，与非DM对比， T2DM病人在神经认知测试中呈较差表现，在运动功能、执行能力、处理速度、言语记忆、视觉记忆方面表现差异较为突出〔2〕。

2 T2DM相关IR与CI

认知功能分为学习和记忆、语言、执行功能、感知运动功能、复杂注意力和社会认知。CI所指为上述认知功能中的单项或若干项出现损伤，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常，CI通常由MCI、痴呆这两个阶段构成〔8〕。MCI是介于正常和AD之间的一种状态，会见记忆(或其他认知功能)进行性下降表现，然未波及平时生活，MCI发展为痴呆的风险极高〔9〕。MCI也可定义为在一项或多项认知领域测试中获得客观的异常测试结果的后天CI〔10〕。有研究表示，脑部磁共振成像(MRI)显示T2DM病人海马及杏仁核区有萎缩现象发生，萎缩程度同IR程度保持一致，而海马和杏仁区正是与学习和记忆相关〔11〕。现今还没有充分明确IR所致认知功能的相关机制，判断和下述因素可能相关。

2.1炎症反应 T2DM伴CI的病人相较于未出现CI的DM病人，血清中一些炎症介质如白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α及IL-1β水平均显著增高〔12〕。炎症反应逐层激活，众多炎性介质可使脑细胞受损，由此伤及认知功能。Fishel等〔13〕检测了高IR血症期间细胞因子和F2-异前列腺素水平的变化。研究发现IR增加了脑脊液中细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α水平，导致CI发生率提高。Marsland等〔14〕通过横断面研究表明，炎症反应可能通过对大脑形态的影响如总皮质和灰质体积、海马体积等，由此在一定程度上影响CI。Hwang等〔15〕通过对DM大鼠模型观察显示，DM可激活小神经胶质细胞，并显著增加海马区炎症因子水平。

2.2神经递质的变化 INS同时属于一类神经调质，经由影响神经递质的释放与再摄取，对记忆与认知机能施以调节。患DM时CDS功能同时和脑组织内神经递质改变存在相关性，其中显著影响认知功能的神经递质为乙酰胆碱(ACH)。血糖异常与IR对ACH合成可能存在影响，乙酰胆碱转移酶(ChAT)负责ACH的合成，表达于INS受体及INS样生长因子(IGF)受体阳性的皮质神经元内〔16〕。在T2DM患者特征表现为IR或高INS血症时，会使ChAT表达量减少，由此影响学习及记忆功能。有研究指出，在T2DM小鼠中出现ACH合成及其释放量有显著性降低，从而导致CI减退〔17〕。也有研究表示INS增敏剂吡格列酮通过促进神经元的ChAT、IGF-1表达，由此使胆碱能正常神经功能得以维持，IR模型大鼠的学习与记忆机能从而可得到改善〔17〕。

另一方面研究分析结果可以表明T2DM伴有CI的大鼠，其脑内海马中突触重构和完整性会有一定程度降低〔18〕，海马区突触的可塑性同学习、记忆过程存在显著相关性，电生理层面又与依赖于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激活的诱导神经元产生长时程动作电位增强(LTP)有关。而INS能够经由突触前递质使NMDA受体于细胞膜表达水平提升，对LTP具有诱导作用，由此提升记忆及学习机能。而在DM大鼠模型的海马组织中，测定发现NMDA受体表达水平下降，致使LTP的形成受到阻碍，导致大鼠的记忆学习功能有减退〔11，19〕。

2.3信号通路异常 PI3K(磷脂酰肌醇3激酶)/ AKT(丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶)信号途径，INS可经由此信号途径将信号传输至下游。研究证实，此信号途径通常经由信号转导来有效保护胰岛细胞及神经元。近年来，对于神经退行性疾病中信号通路的研究日益增多，如PI3K/AKT/GSK-3β信号通路在AD发病机制中的作用〔20〕。PI3K/AKT/GSK-3β对于tau蛋白磷酸化及Aβ代谢具有促进作用〔20〕。而在显著的IR与T2DM病人体内也能够检出AKT基因突变表现，可见，此信号途径在DM患者CI形成进行方面发挥着关键作用〔19，21〕。

酪氨酸激酶受体(RAS)/有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，同细胞生长、发育及分裂等生理行为存在联系。INS通过调节RAS/MAPK途径加速淀粉样前体蛋白(APP)/β样淀粉样蛋白(Aβ)聚集，对Aβ向神经元间隙释放具促进作用，同时会影响Aβ降解，由此调节Aβ含量〔22〕。IR也能够导致显著MAPK免疫反应的发生，由此使得tau蛋白过度磷酸化。

IR提升了GSK-3β的活性，由此Tau蛋白磷酸化得以有效促进。Tau蛋白是分布在正常神经细胞内的磷酸化微管蛋白(Tubulin)。一般情况下，此蛋白结合Tubulin，对神经功能由此发挥着关键作用，若其过度磷酸化，会丧失Tubulin的能力，微管失去转运功能，从而导致神经元变性〔23〕。过度磷酸化的Tau蛋白沉积在神经元细胞内，形成神经元纤维缠绕(NFT)。NFT是AD主要病理特征之一，干扰神经细胞正常运转，可导致突触传递紊乱等。有实验研究应用INS增敏剂吡格列酮对 T2DM模型大鼠进行灌胃4 w后发现，实验组的大鼠体内外周及大脑的IR状态有所改善，海马区Tau 蛋白过磷酸化水平随之有所下降〔23〕。张璐等〔9〕经由双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定脑脊液内Tau蛋白含量的对照研究发现，MCI伴IR组，与非IR组相比较，在Tau蛋白上升方面更具明显性。可见MCI的发展和IR存在联系。

APP在α分泌酶催化下分解为可溶性APP和少量Aβ。而可溶性APP有保护神经的作用，Aβ具神经毒性效应，对细胞凋亡及OS(氧化应激)具有诱导作用。INS能够使α分泌酶活性提升，对可溶性APP的生成具有促进作用。当出现IR时，α分泌酶活性降低而β分泌酶活性升高，则有Aβ生成增多。同时降解Aβ的主要酶是IRS降解酶(IDE)，INS在结合IDE方面和Aβ存在竞争性，对Aβ降解进行抑制，导致增多而无法快速降解的Aβ在CNS沉积。有研究表示，对AD转基因小鼠实施饮食诱导IR可对脑内Aβ生成施以有效促进作用〔24〕。Aβ的沉积也是AD发病过程的关键。

2.4OS反应 线粒体是细胞中调节糖代谢和脂质代谢的重要介质。高血糖可引起OS反应，其通过线粒体电子传递链、多元醇通路、葡萄糖自氧化和等途径增加机体内活性氧自由基(ROS)与活性氮自由基(RNS)含量，进一步活化细胞色素C，由此导致神经细胞凋亡，也可导致CI〔25〕。INS经由信号途径PI3K/AKT对线粒体代谢与氧化活性施以调节。在生理条件下，INS于突触上结合自身受体，触发IRS(INS受体底物)的磷酸化，活化PI3K，AKT磷酸化，抑制转录因子FOXO1，并促进AMPK-SIRT1-PGC-1α介导的线粒体代谢途径。在DM所致的CI中，IR导致INS信号传导异常，进而减少了以上途径中的信号传导，并降低了线粒体电子转运蛋白的稳定性，从而增加了OS〔2〕。IR会导致电子传输链受损，减少ATP和NAD+的产生，并抑制NAD+依赖性脱乙酰基酶SIRT1的活化。SIRT1的失活进一步降低了线粒体功能和修复〔2〕。线粒体障碍导致ROS/RNS的产生与细胞内抗氧化能力之间的失衡，产生OS状态，神经元特别容易受到氧化损伤，最终死亡〔26〕。经由抗氧化剂及葡萄籽原花青素(一类自由基清除剂)，对DM大鼠灌胃治疗4 w，提升海马组织超氧化物歧化酶(SOD)活性，可使学习记忆功能得到大幅改善〔25〕。

3 改善IR与T2DM相关CI

相关研究结果显示，诸如吡格列酮等INS增敏剂可有效改善DM病人的CI〔23〕。西格列汀通过调节胰高血糖素样肽(GLP)-1信号传递改善IR在治疗T2DM合并MCI患者中有较好的疗效反馈〔27〕。中药积雪草(即“雷公根”)能够经由信号途径PI3K/AKT，使DM所致CI得到改善〔28〕。IR是导致T2DM患者CI的其中一项关键因素〔29〕，所以通过改善IR预防T2MD发生CI可以是一种积极的方式。

综上，T2DM不仅可引发心脑血管疾病，同时还会引发痴呆及MCI。INS对CNS施以有效作用，能够有效调节外周代谢与认知，IR可通过炎症反应、Tau 蛋白的过度磷酸化形成NFTs、竞争抑制IDE减少Aβ的降解、增强OS等，损伤认知功能。T2DM相关CI的临床表现缺乏特异性，还具备多样性，现今还没有诊断的金标准。学习能力及记忆机能降低，会影响判断、理解及语言等能力，同时存在下述表现：反应迟钝、表情呆滞及情绪淡漠等〔30〕。诸多机制皆会导致T2DM相关CI的发生，IR是众多因素的其中之一。进一步探究T2DM相关CI的病理生理机制，极大有助于开展药物防治。