蓝光对皮肤老化的影响及其防护

卢辰宇,李娜,鲁严,周炳荣

皮肤的老化是一个涉及到皮肤和皮肤支持系统的多系统退化过程,由内在因素和外在因素引起。内在因素包括遗传因素和内分泌因素等。由内在因素引起的内源性皮肤老化主要表现为皮肤变薄、细小的皱纹、皮肤松弛干燥等。外源性皮肤老化是在内源性皮肤老化的基础上,由一些外在因素,如日光照射、吸烟、饮食、化学品、外伤等加剧了皮肤衰老进程,主要表现为粗糙的皱纹、毛细血管扩张、抗拉强度丧失和色素沉着[1]。目前对外在因素的研究主要集中于紫外线,近年来的研究,学者们也关注到包括蓝光在内的其他光线对皮肤老化的影响。蓝光的主要来源是日光,为波长400～500 nm的可见光,生活中的数字屏幕、发光二极管(light-emitting diode,LED)和荧光灯等也可发出蓝光[2]。蓝光既可以作为独立治疗,也可以作为光动力疗法的一部分,用于寻常型痤疮、寻常性银屑病、日光性角化病等皮肤病的治疗。另一方面,长时间暴露在高能蓝光下会增加DNA损伤、细胞及组织损伤和死亡的程度,从而导致皮肤屏障受影响、色素沉着过度和光老化。LED灯的用途很广,包括相机、智能手机、电脑屏幕、电视、智能手表和交通信号灯等,它们会产生大量的蓝光而对眼睛和皮肤有损害。由于电子设备的使用快速增长,电子设备屏幕产生的蓝光影响值得引起关注。蓝光对皮肤老化的影响及其防治研究目前方兴未艾,本文旨在总结目前上述领域的研究进展。

1 蓝光对皮肤老化影响的体外研究

1.1蓝光对人角质形成细胞的影响 Avola等[3]研究证明,蓝光会诱导人角质形成细胞线粒体产生活性氧(reactive oxygen species,ROS)。ROS通过丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)诱导转录因子c-Jun上调,导致基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)MMP-1、MMP-3和MMP-9合成增多、胶原蛋白分解、Ⅰ型胶原蛋白合成减少等,MMP-1、3和9参与真皮细胞外基质的降解,而MMP-1参与降解Ⅰ型胶原蛋白,这些变化导致了细胞外基质的主要成分流失,从而引起皮肤老化。蓝光也可影响皮肤细胞的昼夜节律,研究发现,人角质形成细胞可以直接感知蓝光并控制自身的时钟基因表达,干扰自身的修复机制,从而可能加速皮肤衰老[4]。蓝光还会导致人角质形成细胞DNA和染色体的损伤,且染色体的损伤是稳定与可遗传的。因此,低剂量蓝光暴露的积累可能会导致不可忽略的有害影响[5]。蓝光还会降低人角质形成细胞的细胞活力,有研究证明,蓝光会导致角质形成细胞的细胞活力发生剂量依赖性的降低和细胞死亡[3]。然而Becker等[6]研究发现,虽然蓝光照射会诱发人类角质形成细胞产生ROS,但特定剂量的蓝光照射不会诱发人角质形成细胞凋亡,且受到辐照后,人类角质形成细胞会逐渐减少ROS浓度并使其恢复到正常水平。因此,蓝光会对人角质形成细胞产生不良影响,然而特定剂量(41.4 J/cm2)蓝光照射下,人角质形成细胞仍有自我恢复的能力,随着蓝光照射的剂量和时长的不同,其带来的影响也可能有所区别。

1.2蓝光对成纤维细胞的影响 成纤维细胞数量的减少与皮肤老化和皮肤功能的损害有关。蓝光照射可通过破坏成纤维细胞的线粒体功能和结构,降低其增殖能力。Mamalis等[7]研究发现,经波长为415 nm的蓝光照射后的成纤维细胞,4 h内细胞迁移速度呈现剂量依赖性的降低,48 h内增殖能力呈现剂量依赖性的降低,迁移速度和增殖的剂量依赖性降低可能与ROS的剂量依赖性增加有关,但细胞数量未发生明显改变。不同波长的蓝光照射成纤维细胞可能产生不同的生理结果,波长为410 nm、420 nm的蓝光照射的成纤维细胞以剂量依赖和波长依赖的形式对细胞产生氧化应激和毒性作用,而波长为453 nm和480 nm的蓝光没有观察到细胞毒性作用,410、420、453 nm的蓝光,在低剂量下可降低成纤维细胞的抗氧化能力[8]。有研究发现,TGF-β信号通路、JNK/c-Jun信号通路和EGFR信号通路参与蓝光诱导的皮肤光老化。蓝光照射不仅可以通过抑制TGF-β信号通路来抑制人皮肤成纤维细胞的细胞增殖和胶原蛋白表达,还可以通过激活JNK/AP-1 信号通路和EGFR/p70S6K信号通路,促进MMP-1的表达,从而促进胶原蛋白的降解[9]。

1.3蓝光对黑素细胞的影响 蓝光可能通过直接作用于色素细胞来刺激黑色素的生成。视蛋白3(Opsin-3,OPN3)是黑素细胞中负责由较短波长的可见光诱导的色素沉着的关键传感器,Regazzetti等[10]研究证明,在黑素细胞中蓝光可激活OPN3受体,导致钙通量增加,从而使钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ被磷酸化,并诱导环磷腺苷效应元件结合蛋白、细胞外调节蛋白激酶和蛋白激酶p38的磷酸化,最后诱导小眼畸形相关转录因子的磷酸化,使黑色素生成酶增加。然而也有研究显示,OPN3在黑素细胞中不介导光诱导信号途径,且OPN3会通过调节其他通路的信号传递,从而降低细胞的黑色素水平[11]。因此蓝光诱导黑素细胞中黑色素生成的具体机制,还有待进一步研究。

2 蓝光导致皮肤老化的临床研究

2.1蓝光照射可诱导皮肤色素沉着 Duteil等[12]研究显示,蓝光可诱导Ⅲ型和Ⅳ型皮肤的受试者产生色素沉着,Ⅳ型皮肤受试者的色素沉着水平相较于Ⅲ型更高。受试者接受蓝光照射的3个月后,暴露于蓝光的区域仍然呈现出明显的色素沉着过度,且相较于紫外线波段,蓝光诱导的色素沉着更明显,持续时间长达3个月。UVA和蓝光都可诱导Ⅳ～Ⅵ型皮肤的色素沉着,与UVA相比,包含蓝光在内的可见光(波长为400～700 nm)诱导皮肤发生的色素沉着颜色更深,且持续时间更长[13-14]。Campiche等[15]的一项随机、双盲和安慰剂对照的临床研究显示,Ⅲ型与Ⅳ型皮肤受试者接受蓝光照射后,皮肤黑色素显著增加,接受蓝光照射后第3天,皮肤开始出现明显色素沉着,且黑色素含量在照射后3～28 d内保持恒定。

许多研究直接或间接证明,蓝光可加重多种色素性皮肤病的临床表现。蓝光照射可能诱导咖啡斑的出现。如Wintermeier等[16]的一项研究表明,与未接受新生儿蓝光光疗的儿童相比,接受蓝光光疗的儿童,皮肤上咖啡斑数量更多,并且黑色素痣患病率更高,研究者们推测蓝光很可能是咖啡斑和黑色素痣发生的危险因素。因此,需要进行更多研究来阐明新生儿蓝光暴露可能对黑素细胞增殖产生的长期影响。对接受蓝光光疗的婴儿,眼睛应进行适当的保护,以尽量减少蓝光对新生儿眼部黑素细胞的影响[17]。

有研究通过不同剂量的蓝光照射,对比黄褐斑和健康皮肤的色素沉着程度,发现低剂量(20 J/cm2)的蓝光照射诱导黄褐斑患者色素沉着的程度小于健康对照组,这表明黄褐斑患者基线皮肤色素沉着机制已经很活跃,低剂量蓝光具有较小的激活作用,但在较高剂量的蓝光(40、60和80 J/cm2)照射下,黄褐斑患者和健康对照组具有相似的色素沉着效应[18]。Duteil等[19]研究表明,黄褐斑患者短期重复暴露于电子设备的蓝光照射并没有加深皮肤病变的色素沉着,推测在黄褐斑患者中,来自电子设备的低剂量蓝光的激活作用低于患者基线色素沉着水平。另一方面,Lodi等[20]用蓝色发光二极管治疗了30例不同解剖部位的白癜风患者,发现蓝光可诱导不同年龄和不同肤质的患者发生皮疹复色,证明蓝光可用于治疗白癜风,且治疗安全有效,未见系统性不良反应。

2.2蓝光通过影响人睡眠质量从而加速皮肤老化 昼夜节律已被证明会影响皮肤的多个生理过程。皮肤角质形成细胞的增殖与DNA损伤修复大多发生在夜间[21]。蓝光是昼夜节律系统最强的同步剂,使得人类生物钟与太阳24 h周期同步。长期在睡前直接接触低强度蓝光,可能抑制褪黑素的分泌、影响睡眠质量、导致昼夜节律紊乱[22]。褪黑素不仅参与调节昼夜节律,而且具有强抗氧化性,还具有抗炎、免疫调节等功能[23]。不同波长的蓝光对褪黑素的抑制作用也有所差别。一项临床研究比较了同等剂量下420 nm和460 nm的蓝光在夜间对受试者褪黑素的抑制作用,发现460 nm蓝光对褪黑素分泌的抑制作用明显强于420 nm[24]。睡眠质量差会导致人体细胞功能紊乱,昼夜节律的破坏会导致人包括皮肤在内的各种组织器官发生变化。Jang等[25]的一项研究中,22名志愿者在正常睡眠时间前2 h使用智能手机(发出453 nm蓝光)7 d后,她们的平均睡眠时间减少约37 min且睡眠质量恶化;同时受试者皮肤水分含量减少、皮脂含量增加、皮肤蜕皮现象增加。此外,这些受试者皮肤光泽度降低、透明度和弹性均有明显下降,提示睡眠前长时间接受蓝光刺激可能会造成皮肤的结构和物理变化从而诱导皮肤老化。

2.3蓝光照射对人皮肤屏障功能的影响 Falcone等[26]开展一项实验,对受试者皮肤进行胶带剥离造成屏障的破坏,在之后的1周内进行蓝光照射,结果显示蓝光照射的24 h内,皮肤经表皮失水(transepidermal water loss,TEWL)更高,表明经皮肤散失的水分更多,表皮屏障功能更差,结果显示蓝光对皮肤屏障修复有调节作用。实验中也发现,蓝光的调节作用可能会降低参与干扰皮肤屏障形成的炎症细胞因子的表达,并最终导致症状缓解。因此,蓝光可能会延迟皮肤屏障的恢复,也可能对涉及表皮细胞因子异常表达和皮肤屏障受损的炎症性皮肤病有益。不同波长与不同剂量的蓝光对皮肤屏障带来的影响值得进一步探索。

3 蓝光防护对皮肤的干预作用

3.1对蓝光有防护作用的医学护肤品 目前大部分市售防晒霜多注重对UVB和UVA的防护,真正对蓝光有防护作用的医学护肤品十分稀少。Bacqueville等[27]研究证明,亚苯基双二苯基三嗪这种新型化合物表现出独特的光学特性,其保护光谱范围从紫外线到高能可见光/蓝光。亚苯基双二苯基三嗪已被批准用于防晒霜和其他化妆品中,对可见光/蓝光诱导的氧化DNA损伤具有有效的防护作用。Bernstein等[28]研究发现,氧化锌、二氧化钛和氧化铁配制的产品可使测试波长范围在415～465 nm内的蓝光表现出71.9%～85.6%的衰减,即这些产品都提供了对蓝光的防护,研究显示二氧化钛可减少蓝光照射后皮肤的色素沉着。Campiche等[29]研究显示,微藻提取物和烟酰胺可减轻蓝光照射引起的皮肤色素沉着和泛红。Hwang等[30]就溶血磷脂酰胆碱及其商业级产品Lysofix DryTM(LD)开展了体外研究和临床研究,证明LD可通过保护小鼠黑素瘤细胞(B16)免受蓝光诱导的细胞死亡。此外,LD也可增强角质形成细胞的细胞活力。临床实验则证明,LD 通过调节皮肤组织中的HSP70的表达,提亮肤色。

3.2植物提取物对蓝光的防护作用 线粒体网络由单个线粒体融合形成,对ATP稳态和细胞功能的维持有重要作用。Tollenaere等[31]研究证明,栀子花果实提取物的吸收光谱显示其对蓝光具有明显的吸收作用,可保护人皮肤成纤维细胞线粒体网络免受蓝光的破坏,维护人体内自然褪黑素周期的完整性,可以预防皮肤衰老。也有研究显示,在接受蓝光照射的24 h内,从橄榄果实中提取的羟基酪醇对角质形成细胞和成纤维细胞具有保护作用,羟基酪醇也可减少细胞内ROS的生成和DNA的损伤、降低MMP-1和MMP-12水平、促进Ⅰ型胶原蛋白的产生,提示其具有预防蓝光光老化的潜力[3]。Mann等[32]证明,甘草根部的提取物Licochalcone A可降低成纤维细胞接受蓝光照射后的ROS水平。Deschampsia antarctica标准化水提取物EDA可保护人真皮成纤维细胞和黑素细胞免受蓝光的伤害,减少蓝光照射引起的氧化应激和色素沉着[33]。苏木(caesalpinia sappan)提取物对蓝光也有很高的吸收率和抗氧化活性,是抑制由蓝光引起的皮肤老化的潜在药剂[34]。从白绒水龙骨(polypodium leucotomos)提取的亲水性天然提取物Fernblock®预处理可防止暴露在蓝光下的成纤维细胞的细胞死亡、线粒体形态的改变和p38的磷酸化,且Fernblock®明显减少了黑素细胞中OPN-3的激活和色素沉着[35]。也有研究证明大麻二酚,可恢复蓝光诱导的皮脂腺细胞功能障碍,包括细胞内脂质分泌、炎症、ROS的产生和细胞周期,并抑制蓝光诱导的促细胞凋亡活性[36]。

4 结语

蓝光存在于人们生活的方方面面,其对皮肤老化的影响应当给予更高的关注。然而相较于紫外线,蓝光对皮肤的损伤机制与蓝光防护方面的研究仍有许多不足。未来,关于蓝光对皮肤老化的作用机制以及日常生活中如何能进行有效且安全便利的蓝光防护应当是需要关注的重点。不同波长、剂量、辐照强度的蓝光对皮肤造成的影响有待进一步的研究,将有助于未来最大限度减少蓝光对人们日常生活的不利影响。