呼出气一氧化氮检测与稳定期慢性阻塞性肺疾病患者小气道改变及预后的相关性

崔可慧，苏新明

（中国医科大学 1.附属第四医院第一呼吸与危重症医学科，沈阳 110034；2.附属第一医院呼吸与危重症医学科，沈阳 110001）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）在中老年人群中发病率较高，我国2014年至2015年的流行病学调查［1］显示，40岁以上的成人COPD患病率为13.6%。持续性气流受限是COPD的主要特征，小气道疾病和肺实质破坏是气流受限的病理基础，小气道改变较肺实质改变更早，且能加剧肺实质破坏，与COPD急性加重风险有关［2］。临床常用75%肺活量时的最大呼气流速占预计值百分比（maximal expiratory flow in 75% vital capacity of the predicted value，MEF75%pred）、50%肺活量时的最大呼气流速占预计值百分比（maximal expiratory flow in 50% vital capacity of the predicted value，MEF50%pred）、25%肺活量时的最大呼气流速占预计值百分比（maximal expiratory flow in 25% vital capacity of the predicted value，MEF25%pred）评估小气道功能［3］。另外，呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）作为一种无创性检测指标，具有简便、快速、可重复性等优点，目前已用作哮喘炎症标志物［4］。近年的研究［5］发现，FeNO可评估支气管哮喘小气道炎症病变，判断小气道功能，辅助临床诊疗。FeNO与COPD小气道改变的关系是近年的研究热点，有研究［6］指出，FeNO可反映COPD患者小气道炎症程度，对监测急性加重期炎症活动有利。但FeNO与COPD的关联性仍无明确结论。因此，本研究分析了FeNO与稳定期COPD小气道改变及急性加重情况的关联性，从而为COPD的临床诊疗提供新方向。

1 材料与方法

1.1 一般资料

收集2019年6月至2020年6月我院收治的156例稳定期COPD患者的临床资料，其中慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD）分级［7］1～2级94例（轻中度组），3级62例（重度组）。由于极重度患者难以完成相关检测，故本研究未纳入极重度患者。纳入标准：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［8］中稳定期COPD诊断标准；年龄≥40岁；沟通能力良好；实验室检查等资料完整；随访时间≥12个月。排除标准：合并哮喘、支气管扩张、肺结核等其他呼吸系统急慢性疾病；合并恶性肿瘤、严重心肝肾功能障碍；肢体运动功能障碍；既往神经精神疾病史。同期纳入36例健康体检者作为对照组，健康体检者均排除呼吸系统急慢性疾病史。

1.2 方法

所有受检者均在入院当日上午9：00～12：00完成肺功能和FeNO检测，肺功能检测采用德国康讯肺功能仪（型号：PowerCube-Body），取正坐位，平稳呼吸后阻断鼻气流，平静呼吸数次后嘱受检者深吸气至肺总量位，接着以最快速度用力呼气至残气位。每位受检者检测3次，每次间隔5～10 min，取其中质量最好的呼气流量与相应肺容量相关的容积-流速曲线，测量第1秒用力肺活量占预计值的百分比（forced vital capacity in the first second as a percentage of predicted value，FEV1%pred）、FEV1与用力肺活量（forced vital capacity，FVC）的比值（FEV1/FVC）、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred。FeNO检测使用瑞典Circassia AB公司生产的FeNO测定系统（型号：NIOX VERO），取正坐位，嘱受检者呼出肺内气体后，口唇包紧过滤器，用力吸气5 s，接着将肺内气体呼进过滤器，呼气流速50 mL/s，维持10 s，重复测量2次，结果取其平均值。

采用改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表（Modified Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC）和COPD评估测试（COPD Assessment Test，CAT）［9］评估症状。mMRC分为0～4级，等级越高，呼吸困难越明显。CAT包含咳嗽、咳痰、胸闷、气喘、日常活动受限、能否外出、睡眠、精力共8个问题，总分40分，分值越高，提示COPD对患者日常生活影响越大。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 3组基线资料和FeNO的比较

3组比较，年龄、性别、体质量指数、吸烟史、合并症的差异无统计学意义（P＞ 0.05）；重度组FEV1%pred、FEV1/FVC、MEF25%pred、MEF50%pred、MEF 75%pred明显低于轻中度组和对照组（P＜ 0.05），且轻中度组低于对照组（P＜ 0.05）；重度组FeNO明显高于轻中度组和对照组（P＜ 0.05），且轻中度组高于对照组（P＜ 0.05）；重度组mMRC分级、CAT评分均高于轻中度组（P＜ 0.05）。对照组、轻中度组、重度组组内吸烟者与非吸烟者FeNO比较，差异无统计学意义（分别为t=0.733，P=0.469；t=1.464，P=0.147；t=1.205，P=0.233）。见表1。

2.2 稳定期COPD患者FeNO与肺功能指标的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，稳定期COPD患者的FeNO与FEV1%pred（r=-0.806，P＜ 0.001）、FEV1/FVC（r=-0.635，P＜ 0.001）、MEF25%pred（r=-0.807，P＜ 0.001）、MEF50%pred（r=-0.781，P＜ 0.001）、MEF 75%pred（r=-0.837，P＜ 0.001）均呈明显负相关，见图1。

图1 稳定期COPD患者FeNO与肺功能指标的相关性分析Fig.1 Correlation between FeNO and lung function indicators in patients with stable COPD

2.3 FeNO对稳定期重度COPD的诊断价值

ROC曲线分析显示，FeNO对稳定期重度COPD具有较高诊断价值（曲线下面积=0.976，P＜ 0.001），其截断值为26.5 ppb，灵敏度为87.10%，特异度为94.68%。见图2。

图2 FeNO诊断稳定期重度COPD的ROC曲线Fig.2 ROC curve showing the value of FeNO in the diagnosis of stable severe COPD

2.4 低FeNO与高FeNO患者急性加重次数的比较

156例COPD患者中，97例患者FeNO＜26.5 ppb（低FeNO组），59例患者FeNO≥26.5 ppb（高FeNO组）。以患者急性起病并出现呼吸困难、咳嗽、多痰症状加重入院为1次急性加重，随访12个月内，高FeNO组急性加重次数明显高于低FeNO组（P＜ 0.05），见表2。

表2 低FeNO组与高FeNO组急性加重次数比较Tab.2 Comparison of the number of acute exacerbations between the low and high FeNO groups

2.5 低FeNO组与高FeNO组未急性加重生存时间的比较

低FeNO组未急性加重生存时间为（9.56±0.16）个月，高FeNO组为（7.75±0.24）个月，log rank检验结果显示，高FeNO组未急性加重生存时间明显低于低FeNO组（χ2=34.519，P＜ 0.05），见图3。采用Cox比例风险回归分析混杂因素，并校正FEV1%pred、MEF25%pred、mMRC，结果发现，FeNO是影响患者未急性加重生存时间的重要因素（χ2=15.216，OR=1.523，95%CI：1.233～1.882，P＜ 0.001）。

图3 低FeNO组与高FeNO组未急性加重生存曲线Fig.3 Survival curves excluding acute exacerbation in the low and high FeNO groups

3 讨论

机体气道炎症反应可促进中央大气道及周围小气道上皮细胞生成诱导型一氧化氮合酶，释放大量一氧化氮，引起FeNO迅速升高［10］。COPD是以气道炎症为核心，与有害气体、营养状况等多因素相关的呼吸道疾病。研究［11］报道，FeNO可用于评估COPD气道炎症，辅助判断疾病进展。本研究发现，重度组FeNO明显高于轻中度组、对照组，且轻中度组高于对照组，提示FeNO与稳定期COPD严重程度有关，与上述研究结果一致。

目前，临床常用FEV1%pred、FEV1/FVC判断COPD气流受限程度，以评估病情严重程度，但小气道阻力在气道总阻力占比仅为10%～25%，故FEV1%pred、FEV1/FVC主要评估大气道改变。另有研究［12］发现，在吸烟人群和早期COPD患者中，小气道疾病已出现，但未出现明显气流受限症状，肺通气功能可表现为正常。故评估小气道改变对COPD诊疗也有重要意义。小气道疾病可引起气道过度狭窄，在呼气早期出现塌陷，使最大呼气中期流量降低。本研究中，轻中度组MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred明显低于对照组，且重度组低于轻中度组，也与COPD小气道改变病理变化一致。但本研究发现，稳定期COPD患者FeNO与MEF25%pred、MEF50%pred、MEF75%pred均呈明显负相关，提示FeNO与COPD小气道改变具有相关性。分析其原因可能为稳定期COPD小气道内炎性因子和炎症细胞浸润较大气道更早、更多，小气道组织活化的嗜酸性粒细胞数量更多，使FeNO升高，故COPD小气道改变与FeNO变化密切相关。

此外，吸烟是COPD的公认危险因素，香烟烟雾中尼古丁等化学物质可刺激气道炎症反应增强，导致病情进展［13］。然而，由于本研究样本量有限，且重度组、轻中度组、对照组3组吸烟史情况及每组内吸烟者与非吸烟者FeNO比较，均无统计学差异，故未对吸烟、FeNO、小气道改变间的关系作进一步分析。但本研究结果显示，FeNO对稳定期重度COPD具有较高诊断价值，其截断值为26.5 ppb，提示FeNO对判断稳定期COPD病情严重程度也有利，超过26.5 ppb时小气道和大气道炎症反应严重，存在气流严重受限。

急性加重频率是影响COPD预后的关键因素，研究［14］发现，COPD患者每年可出现0.5～3.5次急性加重再入院。预测COPD患者急性加重再住院风险，及时予以针对性干预措施，对改善COPD患者预后有积极作用。本研究中，随访12个月内高FeNO组急性加重次数明显高于低FeNO组，提示稳定期COPD患者存在高水平FeNO时，更易发生急性加重。考虑其原因为高水平FeNO提示小气道和（或）大气道炎症浸润严重，炎症刺激使管腔内径进一步缩小，吸入致病菌或颗粒后更易发生堵塞而急性加重。

另据研究［15］报道，COPD患者病情稳定后，6个月内再入院率可高达31.1%。而在急性加重出院后短期（30 d）内亦存在较高继发加重风险，造成短时间内频繁急性加重再入院。延长COPD病情稳定时间，避免短期频繁加重再入院，是临床有待解决的难题。本研究进一步行未急性加重生存分析发现，高FeNO组未急性加重生存时间明显低于低FeNO组，校正FEV1%pred、MEF25%pred等因素后，FeNO也是影响患者未急性加重生存时间的重要因素，提示小气道改变较轻者不易受致病菌、颗粒等因素的影响，能维持更长久的病情稳定期。这也表明，稳定期FeNO检测能辅助预测COPD患者预后，FeNO低水平者能获得更好的预后生存质量。

不仅如此，肺功能检测要求受检者配合良好，部分重症老年患者检测较为困难，但FeNO检测对受检者要求不高，操作简单易行，临床应用更方便。因此，FeNO检测可发挥其简便易行、重复性高等优点，辅助临床判断COPD小气道改变，评估患者病情进展及预后。

综上所述，FeNO检测对评估稳定期COPD患者小气道改变和病情严重程度有利，且能辅助预测患者急性加重发生情况，可用于指导COPD临床治疗。