基于数据挖掘探讨中药复方治疗外阴上皮内非瘤样病变的用药规律

刘仁圆 左世国 郑文兰

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2. 湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；3.贵州中医药大学第一附属医院，贵州 贵阳 550001

外阴上皮内非瘤样病变(nonneoplastic epithelial disorders of the vulva，NNEDV)又名外阴白色病变、外阴白斑、外阴色素减退性疾病等，是好发于绝经后妇女的常见慢性炎症性疾病。其病因复杂，可能与自身免疫、遗传、内分泌、慢性炎症刺激、感染等因素相关，剧烈瘙痒是该疾病最突出的特点，由于其发病机制尚不明确，该病临床疗效欠佳，病程长且容易复发[1-3]。近年中医药治疗NNEDV的研究逐渐增多，但缺乏对已有研究的深度总结及分析处理，数据挖掘技术可客观反映临床数据，总结临床用药特点[4-5]。本研究对已有的中药复方治疗NNEDV的文献进行分析，探索其用药规律，对临床治疗该病选用合适、疗效好的方药有重要意义。

1 资料与方法

1.1 数据来源与筛选 以中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WANFANG DATA)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普数据库(VIP)数据库为检索目标，时间限定为自有记录以来至2022年03月01日。检索方式以“外阴上皮内非瘤样病变”OR“外阴白色病变” OR “外阴白斑”OR“外阴营养不良”OR“外阴色素减退性疾病”为主题词，学科分类为中医学、中药学、中西结合。

1.2 文献筛选标准

1.2.1 纳入标准 ①中药复方干预NNEDV的临床研究，包括随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例系列研究；②研究目的为观察中药复方治疗NNEDV的治疗效果；③文献中详细记录了复方的药物组成及剂量。

1.2.2 排除标准 ①动物实验、经验总结、个案报道、文献综述、理论探讨类文献；②治疗措施中中药记录不完整、无明确剂量的文献；③治疗措施为单味中药或处方提取物者。

1.3 数据录入及规范化处理 由2人分别将数据录入Excel 2019，完成后进行交叉核对，对不一致处对原始材料进行核实后进行修正。参照2020版《中国药典》[6]对所纳入的中药名称进行规范，如：“山萸肉”规范为“山茱萸”，“旱莲草”规范为“墨旱莲”。参照《中药学》[7]归纳药物的性味归经及功效分类。同一味中药因炮制方法、产地不同等原因，而具有不同名称者，若功效相近则统一名称，如“甘草”“炙甘草”统一为“甘草”；若功效不同者则分开录入，如“熟地黄”与“生地黄”。

1.4 数据分析 采用Microsoft Excel 2019统计131首方中158味中药的使用频次、药性、药味、归经、功效分类。采用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori算法对药物进行关联规则分析，采用SPSS Statistics 22.0软件对高频药物进行系统聚类分析。

2 结果

共检索到文献572篇，排除441篇文献，最终纳入文献131篇，共得到131首中药复方，所有处方经过两名研究者手工核对，无药物组成完全相同。

2.1 高频药物 纳入的131首中药方剂中，共涵盖中药158味，用药频次共计1231次，并将药物按使用频次进行排序，高频药物(频次≥20次)共18味，使用频次前5的药物分别是苦参、黄柏、蛇床子、白鲜皮、当归，是中药复方治疗NNEDV的核心药物。详见表1。

表1 中药复方治疗NNEDV高频药物(频次≥20次)统计表

2.2 药物性味及归经 根据《中药学》[7]将处方中所包含的131首处方所含中药进行药物性味、归经统计。结果显示中药复方治疗NNEDV处方使用寒性药物最多(533次)，其次为温性(496次)、平性(216次)。处方药物五味以苦味最多(717次)，其次为辛味(502次)、甘味(435次)；处方药物归经主要以肝经(741次)为主，其次为肾经(526次)、脾经(397次)、胃经(308次)和膀胱经(288次)。详见表2、表3和表4。

表2 中药复方治疗NNEDV用药药性统计表

表3 中药复方治疗NNEDV用药药味统计表

表4 中药复方治疗NNEDV用药药物归经统计表

2.3 药物功效分类 对131首处方中的158味中药进行分类统计，可分为10类，其中，清热药使用次数最多(370次)，总使用频率达30.06%；其次为补虚药(330次，26.81%)、解表药(118次，9.59%)。详见表5。

表5 中药复方治疗NNEDV中药功效前10类药物统计表

2.4 药物关联规则分析 为了探讨中药复方治疗NNEDV药物之间的联系，本研究设置最小支持度13%，最小置信度80%，得到中药复方治疗NNEDV最常用的药对及角药21组，其中最常用的5组药对为黄柏-土茯苓、苦参-花椒、苦参-蛇床子、苦参-地肤子、苦参-土茯苓。最常用的5组角药为苦参-地肤子-黄柏、苦参-白鲜皮-蛇床子、苦参-蛇床子-黄柏、苦参-地肤子-蛇床子、苦参-花椒-蛇床子。排名前6的药对及排名前10的角药详见表6、表7，数据关联规则分析结果如图1所示。

表6 中药复方治疗NNEDV高频药物2味关联规则分析表

表7 中药复方治疗NNEDV高频药物3味关联规则分析表

表7(续)

图1 中药复方治疗NNEDV的处方药物关联规则图

2.5 药物聚类分析 为了更进一步对中药复方治疗NNEDV的处方配伍进行分析，对高频药物进行聚类分析，可将上述药物分为五类。如图2所示，各类所含药物详见表8。

图2 中药复方治疗NNEDV高频药物聚类分析树状图

表8 中药复方治疗NNEDV高频药物聚类分析结果表

3 讨论

目前西医对于本病的治疗方法多样，主要以对症治疗，控制瘙痒为主，其中药物治疗主要以局部使用糖皮质激素效果最佳，物理治疗以聚焦超声为主[8]，短期疗效虽好，长期疗效有待进一步观察。古代中医无外阴上皮内非瘤样病变之名，现根据其症状特点多隶属于“阴痒”范畴。中医以“治病求本，辨证论治”为特点，治疗上多从病因入手。《素问·至真要大论》云:“诸风掉眩，皆属于肝……诸湿肿满，皆属于脾……诸痛疮痒，皆属于心。”[9]208《灵枢·刺节真邪》篇曰:“虚邪之中人，搏于皮肤之间，气往来行则为痒。”[9]370阐述了人体脏腑功能失调，正气不足，外邪侵袭交争于皮肤腠理之间可引起局部瘙痒。妇人以肝为先天，平日多郁，郁怒伤肝，肝郁化热，木旺侮土，脾虚湿盛致肝经湿热，留注下焦，浸淫阴部也可引起瘙痒。总之本病的病机有虚、实两个方面，其发生与正气不足之肝、肾、脾虚和感受风、湿、燥、热之邪密切相关[10-12]。

3.1 用药分析 通过用药数据规律分析发现中药复方治疗NNEDV常用药物药性以苦、辛为主，药味以寒、温药为主，药物归经多属于肝、肾、脾经。中药诸药赋性，性、味相合，可独特体现药物的性能。辛温能散能行，既可散风湿之邪，又能通达经络之闭阻；苦能燥湿，使风湿之邪散尽而无留寇；寒性凝滞下行，可清泻下焦之湿热。肝主筋绕阴器，肾司二户，阴户肌肤需要精血濡养，肝藏血，肾藏精、为先天之本，肝肾精血同源充养冲任二脉润泽阴户，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃健运，纳运有条，气血化生充足既可濡养肝肾，又可助正气恢复固其本以养血祛湿。通过高频药物统计发现使用较多的是苦参、黄柏、蛇床子、白鲜皮、地肤子等清利湿热止痒之药及当归、淫羊藿、防风、何首乌、白芍、熟地等养血祛风润燥之品及。苦参是治疗本病使用最多的药物，性苦寒，清热燥湿，杀虫止痒，利尿。现代药理研究证实，氧化苦参碱对各种免疫性和非免疫性皮肤炎症均有抗炎效果，对免疫性或炎症性疾病有改善作用，临床上用于多种皮肤病的治疗[13-14]。苦参、黄柏，蛇床子、白鲜皮、地肤子均可清热燥湿，杀虫祛风止痒，与《疡科心得集》引《大全》所载主治一切疥癞疯癣的苦参汤中大部分药物组成相符，可用于肝经湿热所致本病者。当归、防风辛温，白芍苦寒，均归肝脾经，当归乃妇科补血良药之佳品，此处取补血活血之效；时珍曰：“防者，御也。其功疗风最要，故名。” 防风可祛风胜湿，常用于内、外风所致瘙痒症；白芍补血敛阴，归芍可配伍以增强补血养阴之功；熟地，归肝肾经，可补血滋阴，益精填髓，与归、芍、川芎配伍四物汤打底用于肝肾阴虚，血虚风燥者。由此总结现代医家治疗本病亦多从虚实入手，认为本病的发生虚证与肝肾阴虚，精血两虚，血虚风燥密切相关，而脾虚湿盛，肝经湿热下注多为虚实夹杂证，中医治疗以止痒为主，实者清热利湿，杀虫止痒，虚者滋阴养血，润燥止痒。

3.2 药物关联规则分析 药物关联规则分析提示中药复方治疗NNEDV用药多与苦参、黄柏、白鲜皮、蛇床子、地肤子有关。使用最多的药对为“黄柏-土茯苓”“苦参-花椒”“苦参-蛇床子”，使用最多的角药为“苦参-地肤子-黄柏”“苦参-白鲜皮-蛇床子”“苦参-蛇床子-黄柏”。黄柏清热燥湿，尤其善祛下焦湿热，土茯苓具有解毒、利湿的功效，《滇南本草》记载其可单品水煎服治疗阴痒，对于湿气盛者导致的阴痒疗效显著，其搭配黄柏则可清利下焦肝经湿热而止痒；苦参清热燥湿、杀虫止痒，为皮肤病要药，适用于多种湿热证，搭配地肤子、白鲜皮则可增强清热利湿、祛风止痒之功，搭配花椒则增强止痒的功效。药物关联规则分析中发现对药及角药中无补虚药，以清利湿热药为常用配伍方式，由此可知治疗本病重在清热燥湿。

3.3 药物聚类分析 中药聚类分析显示可聚为五类，第一类为淫羊藿单味中药，淫羊藿为补肾要药，既可补肾，也可祛风寒湿痹，治疗本病取补肾祛风除湿之效，主要用于肝肾阴虚证。现代药理研究表明，淫羊藿具有调节免疫、抗炎、抗氧化应激等作用[15]，淫羊藿治疗本病的作用可能与导致NNEDV发生的自身免疫问题、局部炎症刺激、过氧化损伤等因素[16]有关。第二类由赤芍、牡丹皮、丹参3味中药组成，此3味中药主入肝经，可清血热、清肝热、去血瘀，善治血行不畅、瘀血阻滞之妇科疾病。第三类由何首乌、当归、熟地黄、白芍4味中药组成，共奏滋阴养血和营之效，适用于年老体虚，气血虚弱，筋脉失养，阴部失养导致阴痒者。本病瘙痒难耐，与风性游走不定密切相关，血热、血虚、血瘀皆可生风，《妇人大全良方·卷三》言“治风先治血，血行风自灭”，故在祛风同时，可配伍滋阴养血、活血、凉血之品。第四类由荆芥、防风2味中药组成，二者搭配可解表祛风，与第三类搭配则为当归饮子加减，当归饮子为治疗血虚风燥的常用方剂，此方以补血养血的四物汤为底，对于因气血虚弱，血虚风盛化燥的妇女，尤为适宜；第五类由百部、白鲜皮、花椒、土茯苓、黄柏、地肤子、蛇床子、苦参8味药物组成，苦参清热燥湿杀虫止痒，搭配黄柏、土茯苓可增强清热燥湿之功，搭配百部、白鲜皮、蛇床子、地肤子可增强止痒之功，诸药合用，对于肝经湿热下注引起的阴痒疗效显著，临床可着重配伍使用。

综上所述，NNEDV病机多为本虚标实，研究显示中药复方治疗NNEDV应准确辩证，对因治疗，治法以清热燥湿为主，辅以补益肝肾、养血润燥、祛风止痒之法，组方体现“补虚泻实”的特点。遣方用药时当辨明病机，顾其标本虚实，根据症状侧重合理配伍药物，切不可只顾祛邪一味使用清热燥湿止痒药。数据挖掘技术结果客观地从多方面、多角度对中药复方治疗NNEDV的用药规律进行挖掘分析，反映了中医药治疗NNEDV的用药经验[17-18]，为临床治疗该病提供了依据，针对此结果可进一步深入研究提高中医药治疗本病的疗效以为临床提供更多可行性方案。