0.05%环孢素A治疗干眼有效性和安全性Meta分析

田小辉,胡鹿梅，易湘龙，张 宏

0 引言

干眼是由多种因素引起的泪膜不稳定或眼表微环境紊乱，导致眼表炎性反应或神经异常，造成眼部不适的疾病[1]，干眼可能会导致患者视觉功能和生活的障碍，严重影响患者日常活动的能力。我国不同年龄干眼的发病率为21.5%～52.4%[2-3]，已经成为日益严重的公共卫生问题。干眼的发病机制已经从泪液缺乏或质量受损的简单概念发展到现在包括泪液高渗和眼表炎症的概念[4-5]。打破干眼炎症循环是目前治疗干眼治疗的重要方向。环孢素A(CsA)是一种免疫调节剂，已被证明可以阻断T细胞的增殖和受体信号转导，细胞介导的炎症反应通过降低IL-6受体及HLA-DR的表达来控制炎症[6]。由于上述特性，局部使用CsA被推荐用于治疗干眼，于2003年在美国上市用于干眼的治疗，我国用于干眼治疗的0.05%CsA滴眼液于2020年上市。自国内外上市以来，已经进行了许多临床试验来评估0.05%CsA的安全性和有效性。然而，结果却并不一致，本研究通过Meta分析系统评价0.05%CsA治疗干眼的有效性和安全性，为干眼在临床的治疗提供证据。

1 资料和方法

1.1资料检索PubMed、Web of Science、Cochrane图书馆、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、维普中文科技期刊数据库、万方数据库。英文检索词：“dry eye syndrome”“dry eye”“Keratoconjunctivitis”“xerophthalmia”“Sjogren syndrome”“evaporative dry eye disease”“cyclosporine A”“ciclosporin”“ciclosporin”。中文检索词：“干眼症”“干眼”“干眼综合征”“干眼病”“环孢素A”。纳入各数据库2016-01-01/2022-03-28 0.05%CsA用于干眼治疗的随机对照试验。文献纳入标准:(1)研究类型：0.05%CsA用于治疗干眼的随机对照试验。(2)研究对象：诊断明确的干眼患者。(3)干预措施：使用0.05%CsA治疗干眼(不限制CsA制剂类型)。(4)对照组措施使用人工泪液、空白对照、口服药物、安慰剂等。(5)结局评价指标至少包含以下指标之一：眼表疾病指数(ocular surface disease index，OSDI)、泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、泪膜破裂时间(break up time ,BUT)、角膜荧光素染色(corneal fluorescence staining, CFS)、不良反应。文献排除标准：(1)非随机对照试验研究。(2)相关动物实验、综述、系统评价等研究。(3)结局评定不规范的研究。(4)无法从原始数据中得到结局评价指标的研究。(5)过去1a内局部或全身使用CsA者或使用影响治疗效果的其他局部或全身药物的研究。

1.2方法

1.2.1文献筛选及数据提取通过关键词检索数据库后按照纳入及排除标准对文献进行筛选，剔除重复研究，阅读文章标题及摘要，最终阅读全文筛选出符合本次研究的文献。两名研究评价者独立对文献进行筛选、数据提取及偏倚风险进行评价，对结果互相核对，如有分歧进行讨论决定。文献资料数据提取包括第一作者、发表年份、样本量、平均年龄、样本男女比例、干预措施、干预时间、结局指标等。

1.2.2文献质量评价采用Cochrane文献评价手册(The revised Cochrane risk-of-bias tool for randomized trials)RoB2对文献进行偏倚风险评价。RoB2偏倚分析包括5个评价领域：随机化过程中的偏倚、偏离既定干预措施的偏倚、结局数据缺失的偏倚、结局测量的偏倚和选择性报告结果的偏倚。

统计学分析:应用ReMan5.3软件对数据进行Meta分析，计量资料采用加权均数差(weight mean difference，WMD)合并和评估，对计数资料采用优势比(odds ratio，OR)合并和评估。采用95%置信区间(95%CI)，检验水准为P≤0.05评价合并结果的是否有统计学意义。对纳入文献采用I2检验进行异质性检验，若异质性小(I2<50%，P>0.05)则采用固定效应模型进行合并分析; 如各研究间存在较大异质性(I2≥50%，P≤0.05)采用随机效应模型进行合并分析，分析异质性来源。发表偏倚评估，纳入研究采用Egger检验评估发表偏倚，P<0.05为具有统计学意义，既存在发表偏倚。对纳入研究根据患者样本量、干预措施、随访时间等分组进行亚组分析查找异质性来源。本次研究采取逐篇排除法剔除文献行敏感性分析，比较剔除文献后合并效应量变化是否具有统计学差异改变，若变化无统计学意义，则敏感性低，结果可信度高；否则结果敏感性高，可信度低。

2 结果

2.1文献检索与质量评价

2.1.1文献检索结果通过检索共获得相关文献390篇，其中英文文献287篇，中文文献103篇，发表时间为2016～2022年，剔除重复35篇，阅读文章标题和摘要剔除247篇，全文阅读剔除95篇，最终纳入13篇文献(图1)，共1 164例2 057眼，其中CsA组 593例1 050眼；对照组571例1 007眼，纳入研究[7-19]一般特征见表1。

表1 纳入研究一般特征

图1 文献筛选流程图。

2.1.2纳入研究质量评价所纳入研究中均做到盲法，基线一致，无偏离既定干预措施，无选择性报告风险，其中1篇研究随机化过程未做到随机原则[16]，仅3篇[9-10, 12]研究明确分配隐藏的方法，1篇[8]研究数据缺失，且均无证据证明缺失数据是否对结局有影响。研究偏倚风险评价见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评估 A:偏倚风险比例图;B:偏倚风险总结图。

2.2Meta分析结果

2.2.1两组患者治疗后SⅠt的Meta分析结果共12篇[7-13,15-19]研究对SⅠt进行报告，异质性检验I2=61%，P=0.003，见图3，文献间有较高异质性，分析异质性来源，通过敏感性检验剔除一篇文献(余素英等[19])后，I2=40%，P=0.08采用固定效应模型进行合并分析。去除异质性来源研究后两组患者治疗后SⅠt的Meta分析结果示，差异有统计学意义(MD=2.04,95%CI:1.75～2.33，P<0.00001)，见图4，结果显示CsA组 SⅠt结果优于对照组。余素英等[19]的研究可能是异质性来源。本次研究Egger检验结果示P=0.507，说明本次纳入研究无明显发表偏倚。

图3 两组患者治疗后SⅠt的Meta分析结果。

图4 去除异质性来源研究后两组患者治疗后SⅠt的Meta分析结果。

2.2.2两组患者治疗后BUT的Meta分析结果共12篇[7-13,15-19]研究对BUT进行报告，进行异质性检验I2=84%，P<0.00001研究间有明显异质性，需对文献异质性来源进行分析。故采用随机效应模型进行合并分析。两组患者治疗后BUT的Meta分析结果差异有统计学意义(MD=1.32,95%CI:0.87～1.76，P<0.00001)，见图5，结果显示CsA组对BUT的增加高于对照组。

图5 两组患者治疗后BUT的Meta分析结果。

亚组分析：异质性较大I2=84%，P<0.00001需分析异质性来源，根据样本量分为样本量<50眼组及样本量≥50眼组，其中样本量≥50眼组研究8篇[7-10,13,15,18-19]异质性检验I2=89%，P<0.00001，样本量≥50眼组中不同治疗方式治疗后BUT的Meta分析结果(MD=1.15,95%CI:0.59～1.7，P<0.00001)，而样本量<50眼组研究4篇[11，12，16-17]，异质性检验I2=0%，P=0.42，样本量<50眼组中不同治疗方式治疗后BUT的Meta分析结果(MD=1.75,95%CI:1.32～2.17，P<0.00001)，见图6，异质性明显减小，但差异仍有统计学意义，提示异质性来源可能是样本量引起。本次研究Egger检验结果示P=0.665，说明本次纳入研究无明显发表偏倚。

图6 根据样本量进行亚组分析治疗后BUT的Meta分析结果。

2.2.3两组患者治疗后CFS的Meta分析结果共13篇[7-19]研究对CFS进行报告，异质性检验显示I2=88%>50%，P<0.00001，提示异质性较高，故采用随机效应模型进行合并分析。两组患者治疗后CFS的Meta分析结果示，差异有统计学意义(MD=-0.79,95%CI:-1.20～-0.39，P=0.0001)，见图7，结果示CsA组CFS结果优于对照组。

图7 两组患者治疗后CFS的Meta分析结果。

亚组分析：根据CsA组的干预措施不同进行分组，CsA组分为单纯用药组和联合用药组，其中联合用药组研究7篇[8，10,12,15,17-19]异质性检验I2=88%，P<0.00001，联合用药组中不同治疗方式治疗后CFS的Meta分析结果(MD=-1.12,95%CI:-1.87～-0.37,P<0.00001),而单纯用药组研究6篇[7，9，11,13-14,16]，异质性检验I2=0%，P=0.43,单纯用药组中不同治疗方式治疗后CFS的Meta分析结果为(MD=-0.42,95%CI:-0.58～-0.27，P<0.00001)，见

图8，差异仍有统计学意义，异质性来源可能由于CsA组的干预措施是否联合其他药物治疗。本次研究Egger检验结果示P=0.991，说明本次纳入研究无明显发表偏倚。

图8 根据干预措施不同进行亚组分析治疗后CFS的Meta分析结果。

2.2.4两组患者治疗后OSDI的Meta分析结果共有7篇[8-9，11-13,18-19]研究对OSDI进行报告。对所有研究进行异质性检验I2=78%，P=0.0001，提示研究间有明显异质性需对异质性进行分析，采用随机效应模型进行合并分析，两组患者治疗后OSDI的Meta分析结果示，差异有统计学意义(MD=-5.52，95%CI:-9.14～-1.91，P=0.003)，见图9，结果显示CsA组对患者OSDI的降低优于对照组。

图9 两组患者治疗后OSDI的Meta分析结果。

对7篇[8-9，11-13,18-19]研究进行敏感性检验，发现去除两篇文献(尹福梅等[18]，Park等[8])后，I2=18%，P=0.3，去除异质性来源研究后两组患者治疗后OSDI的Meta分析结果(MD=-7.35，95%CI:-9.55～-5.15，P<0.00001)，见图10,差异仍有统计学意义，提示结果稳定可靠。尹福梅等[18]及Park等[8]的研究可能是造成异质性的主要原因。本次研究Egger检验结果示P=0.464，说明本次纳入研究无明显发表偏倚。

图10 去除异质性来源研究后两组患者治疗后OSDI的Meta分析结果。

2.2.5两组患者治疗后不良反应的Meta分析结果共5篇[8-10，14,19]研究对CsA眼部相关不良反应进行了报告，异质性检验I2=0%，P=0.81，采用固定效应模型进行合并分析。两组患者治疗后不良反应的Meta分析结果示，差异有统计学意义(OR=1.69,95%CI:1.06～2.72，P=0.03)，见图11。结果显示CsA组眼部相关的不良反应高于对照组。本次研究Egger检验结果示P=0.716，说明本次纳入研究无明显发表偏倚。

图11 两组患者治疗后不良反应的Meta分析结果。

3 讨论

干眼的炎症反应是干眼发生发展的重要环节，新近发现炎症介质白介素-17(interleukin-17, IL-17)可通过诱导基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMPs)的产生增加角膜通透性，使角膜上皮功能障碍形成干眼[20]。免疫调节剂 CsA可通过抑制淋巴细胞浸润阻断T细胞增殖达到控制炎症效果，同时可促进杯状细胞增加[21]，CsA可调节转化生长因子-β(transforming growth factor-β2，TGF-β2)和黏蛋白的分泌合成，防止角膜损伤，改善泪膜稳定性，控制干眼患者眼表炎症的进一步进展。

CsA通过控制干眼患者眼部炎症，打破炎症循环，眼表微环境得到改善，使眼表对感觉刺激更为敏感，进而导致泪液反射性分泌增加，本次分析表明，CsA组SⅠt结果优于对照组。睑板腺通过分泌脂质减缓泪膜水液层的蒸发，降低泪膜的表面张力来稳定泪膜。CsA可减轻干眼患者睑板腺的炎症，缓解睑板腺口的阻塞，减少细菌在睑缘的增殖，促进睑板腺功能的恢复，改善泪膜的脂质的质量，促进泪膜更趋于稳定。本次分析中CsA组BUT相比于对照组更长。CsA可以促进干眼患者中杯状细胞的分泌，而杯状细胞分泌的黏蛋白通过清除眼表异物保护角膜防止角膜损伤，在本次Meta结果中CsA组CFS评分显著改善。OSDI是一项针对干眼发生发展危险因素及干眼患者临床特征设计的量表，在本次Meta分析中，CsA组相比对照组对干眼症状改善较为明显。但OSDI是一项主观的症状评分，干眼的严重程度并不能与OSDI完美匹配，轻中度干眼患者可能OSDI评分更高，重度干眼评分反而更低，这可能是轻度干眼对眼部的不适更加敏感，而重度干眼时角膜对感觉刺激敏感性降低，对评分产生影响，因此可能存在一些偏差，但是OSDI的评分对评估CsA对干眼的治疗效果依然很重要，本次Meta分析结果显示CsA组相比于对照组药物治疗后干眼症状改善较明显。

在本次研究中结果提示CsA组出现的不良反应样本数多于对照组，出现不良反应均为眼部相关不良反应，全身出现的与CsA相关不良反应在我们纳入的研究中未见报道，最常见的不良反应是眼部烧灼感、刺激感及异物感，这些症状会随着停药后而逐渐消失。本次纳入的一项研究中发现，使用由半氟烷烃制成的非水新型CsA制剂Eyesol不良反应发生率为35.3%，而使用水及表面活性剂制成的传统CsA制剂不良反应发生率为39.6%[14]，在一项关于不同剂型CsA治疗干眼的随机对照试验中，相同浓度的CsA基于不同载体(纳米乳剂对比普通乳剂)，纳米乳剂相比于普通乳剂减少了患者不适症状[22]。另外有相关研究也表明使用CsA出现的不良反应可能与CsA的制剂有关[23]，考虑患者出现的眼部不良反应可能与CsA的剂型相关。

本次研究的局限性：(1)本次纳入的研究中干预措施、样本量及统计学方法的差异，导致异质性较高，对研究结果产生一定影响。(2)纳入研究的干眼病因无法做到统一，CsA对不同病因引起的干眼效果可能不同，对分析结果产生影响。(3)本次分析虽纳入了不同药物与CsA的对比试验，但研究较少，无法进行亚组分析，将来可根据对照组药物不同进行亚组分析，比较不同药物与CsA的疗效与不良反应。

综上所述，0.05%CsA可通过控制干眼患者眼表炎症改善泪膜稳定性、眼表微环境，更好地促进角膜上皮恢复，改善泪液分泌情况，延长BUT，最终缓解患者眼部干涩、异物感等不适主观症状降低OSDI评分。CsA可导致部分患者出现烧灼感、异物感，但停药后症状即可好转。对干眼临床用药具有一定指导意义。