眼外肌术后视网膜微观变化的研究进展

解 宸，李 博，苟文军，张晓慧，李 恒

references for the choice of extraocular muscle surgery scheme and related clinical research.

0 引言

斜视是由于眼外肌不能协调作用而导致眼位不正和视觉障碍的一种疾病，影响外观及视功能。眼外肌手术作为一种很成熟的手术方式，是目前治疗斜视最主要的途径，可以达到重建三级视功能的目的。研究认为，眼外肌手术可导致视网膜血流密度(vascular density，VD)及厚度等微结构改变[1]，其可能涉及多机制的参与，这对于视网膜缺血的患者及处于视觉发育期的幼儿可能尤为重要，同时由于视网膜微观变化与视功能密切相关，可能影响眼外肌术后视功能的恢复，故其安全性需要评估。近年来，随着光学相干断层扫描血流成像技术(optical coherence tomography angiography，OCTA)及视觉电生理技术的革新，允许我们对眼外肌术后视网膜微观变化进行多模式影像学的量化比较，本文对此进行综述，以期为进一步研究眼外肌术后视网膜微观改变机制及其与视功能的相关性提供参考。

1 斜视患者视网膜微观变化

研究发现，斜视患儿视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度显著高于健康儿童(119.37±10.62μmvs105.35±11.38μm)[1]。另有研究表明，斜视成人患者神经节层变薄(248.61±19.84μmvs251.61±19.37μm)[2]，且成人及幼儿均出现视网膜VD降低[3-5]。分析其可能的机制，对于幼儿，在视觉发育阶段视神经元过度产生，随后视觉刺激引起无效神经元消除[6]，此过程中，形觉剥夺导致幼儿视网膜未能分化成熟，视网膜较厚，功能代谢需求低，VD减少；对于成人，更可能是长期抑制导致视网膜萎缩变薄，最终引起VD减少，但其因果关系尚需进一步明确。此外，有研究认为，斜视患者视网膜VD降低，而视网膜厚度未出现明显改变[4]，提示斜视患者视网膜VD较视网膜厚度更易发生改变。Taylan等[7]通过图形视网膜电图发现斜视患者非主视眼p50、N95波幅度显著小于主视眼，视功能受损，提示斜视患者视功能变化可能与视网膜微结构改变有关，视网膜VD或许可作为斜视患者视功能变化的敏感指标。因此，对于视网膜VD低于正常人的斜视患者，眼外肌手术对其术后视网膜VD及视功能的影响可能显得更加敏感和关键。然而，罗丽颖等[2]研究未发现斜视患者视网膜VD出现明显改变，故尚需更大样本量的研究证明这一点。

2 眼外肌术后视网膜VD及厚度变化机制

2.1睫状前动脉眼外肌手术可能损伤睫状前动脉，引起眼前段缺血[8]，而睫状前动脉与视网膜动脉起源于眼动脉[9]，睫状前动脉的离断引起视网膜动脉代偿性改变，这可能是眼外肌术后视网膜VD变化的关键因素[10-13]。Zhou等[10]发现内直肌手术患者术后1d视网膜中央动脉直径(central retinal arteriolar equivalent，CRAE)及动静脉比率显著增加，而外直肌手术患者未出现类似变化，分析可能是由于睫状前动脉数目不同所致[11]，提示睫状前动脉离断可能是视网膜VD改变的原因。Velez等[12]认为眼外肌术后早期眼动脉及视网膜中央动脉血流动力学改变可能是机体的一种补偿机制，目的在于防止急性缺血。Atalay等[13]报告了水平直肌术后脉络膜厚度暂时性增加，而斜肌手术后无类似变化，表明相对于炎症，睫状前动脉离断可能是脉络膜厚度改变的关键因素，这为评估眼外肌术后视网膜变化的机制提供了参考。

2.2眼压有研究认为，眼外肌术后眼压降低可导致视网膜VD的改变[14]。眼外肌术后早期眼压下降[15]，而眼压降低可引起神经纤维层内毛细血管充盈扩张，视网膜VD增加，RNFL厚度一过性提高[16-17]。另有研究表明，眼外肌术后1d眼压下降，分析与术后早期睫状前动脉离断造成睫状突缺血，房水分泌量减少有关，随后眼球侧支循环建立及炎症作用引起眼压回升，1wk后眼压可恢复正常[15，18]。多项研究表明，眼外肌术后眼压变化的时间曲线及时间窗与眼外肌术后视网膜血流动力学的变化具有一致性[15，18-19]。但另有研究认为，眼外肌术后眼压较术前升高，这可能与术后皮质激素的使用、眼球筋膜组织水肿压迫有关[20]，因此尚需更多研究验证这一观点。

2.3炎症眼外肌术后产生的炎症反应导致房水中白细胞介素、前列腺素、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1等积聚[21-22]，这些炎症因子从玻璃体腔扩散至视网膜，导致血-视网膜屏障损伤，引起血管舒张，通透性增加，最终导致视网膜厚度增加[22-23]。研究认为，眼外肌术后视网膜血流动力学的改变与炎症有关，两条水平直肌手术患者炎症反应较单条水平直肌患者重是导致术后视网膜血流动力学差异的原因[5，19]。然而，Kasem等[24]报告下斜肌术后无明显的黄斑区VD改变，而斜肌较直肌离黄斑区更近，炎症反应较单条水平直肌应更明显，提示在影响术后视网膜VD的变化机制中睫状前动脉离断可能较炎症反应所占权重更大。

2.4机械牵拉Güven等[25]发现单直肌术后视网膜血流动力学与双直肌术后相比有显著性差异(P<0.05)，并认为机械神经刺激及手术刺激是导致这种差异的关键因素。眼外肌术中肌肉切除、术后肌肉痉挛对眼球产生牵拉，球后脂肪对眼球壁的压迫增加，最终引起视网膜VD减少；反之，牵拉减弱时压力减小，视网膜VD增大。巩膜扣带术后垫压物压迫眼球引起视网膜血流速度减缓，VD减少也提示了这一点[26]。

2.5pH值视网膜缺乏神经支配，视网膜微血管改变主要由局部代谢物调控，当眼外肌手术离断睫状前动脉引起局部缺血，超过其代偿能力后，组织无氧酵解引起局部微环境的酸碱度改变，pH值变小，导致视网膜血管口径增大，血流量增加[27-28]。有学者发现碳酸酐酶抑制剂能降低细胞外pH值，舒张血管壁周细胞，扩张视网膜毛细血管，引起视网膜VD增加[27，29]，提示眼外肌术后酸性物质的增多可引起视网膜局部血流动力学改变，但目前尚无文献直接证明一点。

2.6麻醉及其他Akyüz Ünsal等[30]认为麻醉因素可能是眼外肌术后视网膜VD改变的关键。一项关于不同麻醉方式下视网膜血流动力学改变的研究发现，球后麻醉组视网膜中央动脉收缩期及舒张期流速峰值较麻醉前显著降低，提示局部麻醉药物引起视网膜血管收缩，视网膜VD改变，但在表面麻醉组和结膜下麻醉组未发现这种变化，分析可能与其扩散距离长，局部浓度小有关[31]。但目前缺少相关研究直接论证麻醉药剂对眼外肌术后视网膜VD的影响。有学者发现，眼外肌术后早期脉络膜变薄，并认为术后早期脉络膜血管中存在一种引起脉络膜VD减少的递质[32]。因此，由于视网膜和脉络膜具有密切关系，这种机制可能存在于术后早期视网膜VD的变化中，引起术后急性期或早期视网膜VD减少，并在其他代偿机制的作用下逐渐回升，该结论尚需更多研究进行验证。

3 眼外肌术后视网膜微观变化

3.1视网膜VD 多项研究使用彩色多普勒技术发现，眼外肌术后第1d眼动脉、视网膜中央动脉收缩期峰值血流速度(peak systolic，Vmax)、舒张末期血流速度(end diastolic，Vmin)及平均血流速度(mean blood，Vmean)均较术前明显升高，在第7、30d恢复至术前水平，眼外肌术后早期出现血管阻力降低，视网膜VD增加，且不同数目眼外肌手术患者球后血流动力学的差异有统计学意义，分析可能与离断睫状前动脉、炎症等相关[5，19，25]。然而，Akyüz Ünsal等[30]在眼外肌术后未发现视网膜血流动力学的改变，可能因为该研究样本量较小，提示眼外肌术后可能存在一种与早期视网膜VD增加相反的机制。

3.2视网膜动静脉直径研究认为，视网膜血管直径是视网膜VD变化的间接指标[10]，通过眼底数字照相技术测量视网膜血管直径在评价视网膜血流动力学变化中具有较高的可靠性[33]。Zhou等[10]发现斜视患者眼外肌术后1d CRAE较术前明显升高(131.18±28.29μmvs121.55±24.67μm)，动静脉比值明显大于术前(0.75±0.09vs0.70±0.07)，另有研究发现，眼外肌术后CRAE(130.64±28.57μm)显著大于术前(124.77±27.21μm)，术后早期CRAE的增大反映了视网膜循环血流量的增加，并在术后7d恢复至术前[11]，说明眼外肌手术导致的视网膜血流动力学改变在远期是安全的；而手术前后视网膜中央静脉直径无明显差异，这可能与其对视网膜VD的敏感性较低及可通过自身调节获得适应有关[10-11]。此外，研究发现，双水平直肌术后患者早期CRAE(124.84±4.50μm)显著大于单水平直肌术后患者(119.45±21.75μm)[10]，这与Güven等[25]通过彩色多普勒技术的观察结果相符。但上述研究缺乏术后急性期(24h内)的动态观察，尤其对于视网膜缺血性患者及处于发育期的斜视患儿，其急性期的VD波动及其稳定性是否影响术后视功能恢复及手术安全性值得进一步评估。

3.3视网膜厚度和视网膜微血管参数光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)和OCTA是近年来出现的一项革命性技术，其无创、定量、分层测量视网膜的特点可以精确地对视网膜微结构进行量化比较[34]。Mintz等[35]使用OCT发现眼外肌术后黄斑区周边3～6mm环颞侧视网膜厚度显著大于术前(225.80±14.78μmvs220.10±16.23μm)，中央凹厚度(central fovea thickness，CFT)较术前显著增加(206.03±22.73μmvs201.63±18.36μm，P<0.05)，且直肌增厚的幅度大于斜肌，这可能归因于机械压力的不同。另有研究发现，眼外肌术后1d CFT显著大于术前(270.88±34.38μmvs259.33±33.65μm，P<0.05)，认为这种改变与术后炎症反应和血-视网膜屏障损伤、眼外肌移位导致机械张力变化等多种机制有关[36]。Inal等[37]发现眼外肌术后浅层及深层黄斑区中央凹无血管区(fovealavascular zone，FAZ)面积(0.20±0.13、0.23±0.12mm2)均较术前(0.84±0.09、0.76±1.13mm2)显著下降(P<0.05)，术后黄斑区周边3mm区域视网膜浅层、深层VD[(12.75±1.10)%、(13.91±1.35)%]均显著大于术前[(11.13±1.0)%、(10.11±1.28)%]，而在黄斑区周边1mm区域有同样发现，分析认为这可能是避免眼前段低灌注的一种代偿机制，由炎症引起，而不是麻醉等因素导致。Lee等[19]和Zhou等[10]通过彩色多普勒超声和OCTA观察眼外肌术后视网膜VD变化的时间曲线具有一致性。另有研究认为斜视患者区域性的视网膜厚度与视功能变化有关[1-5]，但目前关于OCTA观察眼外肌术后视网膜变化的研究较少，需要更多研究进行验证。

3.4视觉电生理和视功能多焦视觉诱发电位技术(multifocal visual evoked potential，mVEP)通过刺激视网膜产生波形，客观反映视网膜各部分功能[38]。李金玲[39]研究发现间歇性外斜视患儿术后1mo第四、六环潜伏期水平及特征峰幅度反应密度较术前显著提升，并与视功能恢复密切相关。而Verma等[40]发现眼外肌术后3mo最佳矫正视力、对比敏感度BiS评分较术前显著增大。另一项研究发现，眼外肌术后立体视锐度及同时视较术前显著改善，视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)振幅增大[41]。殷小龙等[38]发现斜视伴轻度弱视患者同时视、融合功能术后1mo较术前明显提高(P<0.05)，立体视在术后3mo逐渐改善。以上研究均说明眼外肌术后视功能可获得一定程度恢复和提升。此外，关于视网膜疾病的研究中可将视网膜VD作为视功能恢复的敏感指标，视网膜VD能够客观反映视网膜代谢的强度，与视功能密切相关[42]。斜视患者视网膜VD较正常人减少[1，5]，图形视网膜电图检查提示其视功能低于正常人[7]，而眼外肌术后早期视网膜VD增加，视功能提升[10，40]，说明视网膜VD可能与视功能相关，但目前相关研究较少，斜视患者视网膜VD与视功能的相关性及其机制有待进一步研究。

4 展望

眼外肌手术除了改善患者外观，更重要的是获得术后视功能的恢复。目前研究认为多种机制参与眼外肌术后视网膜的微观改变，并与术后视功能提升密切相关。术后早期视网膜VD增加、术后急性期视网膜VD的波动均可能影响术后视功能的恢复。随着OCTA、视觉电生理、微视野等检测手段的进步和新技术的出现，让我们对眼外肌术后视功能恢复的机制有了更深入的认识，期望在未来将眼外肌术后视网膜微结构改变与视功能等有机结合起来进行区域对应性的定量分析，进一步探索术后视网膜微观变化与视功能之间的关联及其机制，判断术后视网膜VD等微观变化是否可作为视功能恢复的观察指标及预后因素，从视功能角度为斜视患者眼外肌手术方式、治疗方案的选择和改良提供临床决策依据。