维得利珠单抗治疗中重度溃疡性结肠炎疗效分析

淮漫修，段晓燕，葛文松

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科 上海 200092

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种慢性、自毁性肠道炎症疾病，与肠道免疫失调相关，目前无法根治。其中，中重度UC迁延难愈、反复发作，严重影响患者的生活质量。中重度UC的传统治疗药物主要包括激素及免疫制剂，部分患者治疗效果欠佳，甚至出现激素依赖或激素抵抗。近年来，生物制剂已逐步用于中重度UC的治疗，抗肿瘤坏死因子-α单抗英夫利昔单抗是第一个正式获准用于治疗中重度UC的生物制剂，但部分患者用药后会出现失应答、应答不佳或不耐受等问题，且英夫利昔单抗作为系统性生物制剂，会增加感染风险[1]。维得利珠单抗是一种抗整合素抗体的新型生物制剂，2020年11月在中国上市并获批UC适应证，目前国内有关其对UC的疗效及安全性的报道很少。本研究对维得利珠单抗治疗中重度UC 单中心资料进行回顾性分析，旨在探讨维得利珠单抗对中重度UC的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象将2020年11月至2021年12月于上海交通大学医学院附属新华医院消化内科诊治的符合纳入标准的25例中重度UC患者纳入研究。纳入标准:①符合中重度UC诊断标准，诊断依据为《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018北京)》[2]。②年龄>18岁。③病程>3个月。排除标准：①存在其他系统严重疾病。②孕妇及哺乳期者。③并发结直肠癌及其他恶性肿瘤。④合并现症感染(活动性肝炎、肺结核、巨细胞病毒感染、艰难梭菌感染、肺炎等)。⑤临床资料不全。25例中，男11例，女14例；年龄20～73岁；病程6～486个月；初发型4例，慢性复发型21例；蒙特利尔分类[3]直肠(E1)型1例，左半结肠(E2)型16例，广泛结肠(E3)型8例；通过改良的Mayo评分系统[3]对疾病严重程度进行评估，中度(Mayo评分6～10分)20例，重度(Mayo评分11～12分)4例。3例英夫利昔单抗治疗失应答，2例曾接受生物制剂临床试验治疗，其他20例均为初治患者；7例存在激素依赖。

1.2 治疗方法25例均使用维得利珠单抗(日本武田制药株式会社，注册证号S20200006，规格300 mg/支)治疗，300 mg/次静脉滴注，30 min内输注完毕，第0、2、6周分别给药1次，以诱导临床症状缓解；之后每8周相同剂量给药1次。1个治疗周期共给药5次22周。

1.3 疗效评价记录患者于治疗第0周与第22周的临床症状、血清C反应蛋白(CRP)水平和红细胞沉降率(ESR)，依据改良的Mayo评分及Mayo内镜评分对病情进行评估。治疗1个周期后记录患者的一般情况并进行全结肠镜检查。参照治疗后Mayo评分改善情况评价临床疗效。临床缓解:治疗后Mayo评分≤2分且分项评分均≤1分;临床有效:与基线数据比较，治疗后Mayo评分减少≥3分且下降≥30%，伴直肠出血分项评分减少≥1分。黏膜愈合评价参照2015年STRIDE I共识[4]，以Mayo内镜评分≤1分为黏膜愈合。记录治疗相关不良反应发生情况。

1.4 统计学处理使用SPSS 25.0进行数据分析，血清CRP水平、ESR、改良的Mayo评分及Mayo内镜评分用中位数(四分位数)表示，治疗前后的比较采用配对样本秩和检验。校验水准α=0.05。

2 结果

2.1 黏膜愈合情况典型病例内镜检查结果(图1及图2)显示，治疗前中重度UC患者有广泛结肠病变，肠腔狭窄，肠黏膜充血水肿，呈颗粒状，触之易出血，血管纹理模糊或消失，可见炎性息肉增生及散在浅溃疡；治疗第22周，肠道炎症明显改善，结直肠黏膜未见明显异常，血管纹理清晰，浅溃疡愈合。25例治疗1个周期后，黏膜愈合率为48%(12/25)。

图1 维得利珠单抗治疗中重度UC前后肠黏膜状态对比 (病例1)

图2 维得利珠单抗治疗中重度UC前后肠黏膜状态对比 (病例2)

2.2 治疗前后各指标的比较25例均完成22周的治疗。治疗前后各指标比较(表1)结果显示，改良的Mayo评分、Mayo内镜评分、血清CRP水平、ESR均较治疗前下降，说明患者临床症状得到控制，炎症负荷下降。

表1 25例中重度UC 维得利珠单抗治疗前后各指标的比较

2.3 临床有效率及临床缓解率25例中，5例获得临床有效，13例获得临床缓解，7例无效；治疗有效率为72%，临床缓解率为52%。无效患者中有2例后续更改治疗方案，1例给予白细胞吸附治疗，1例转换为乌思奴单抗治疗。

2.4 安全性分析25例治疗期均未发生感染等严重不良反应。1例输注期间发生头痛，24 h内自行缓解。

3 讨论

随着饮食结构和生活方式的改变，近年包括我国在内的新兴工业化国家UC的发病率呈快速升高的趋势[5]。反复的肠道炎症活动不但影响患者的生活质量，还会带来沉重的社会经济负担。 美国胃肠病学会(AGA)2020年 UC指南定义存在激素依赖或抵抗、有严重内镜下疾病活动度或结肠切除术风险高为中重度UC，Mayo评分在6～12分，Mayo内镜评分在2～3分[6]。中重度UC病情复杂，部分患者表现为激素依赖及抵抗；既往多采用上阶梯治疗策略，部分难治性患者可能需接受多轮激素治疗，从而并发多种激素相关不良反应。

UC的治疗目标有诱导并维持临床缓解，实现黏膜愈合，其中实现黏膜愈合是UC最重要的目标，获得黏膜愈合可显著降低手术切除率和住院率[2,7]。目前对中重度UC的治疗更加强调生物制剂的应用。2019年美国胃肠病学会成人UC指南推荐对于中重度活动性UC，生物制剂为激素的平行治疗选择[8]，2020年AGA指南更是强调早期生物制剂干预，特别是对于确诊时年龄<40岁、病变范围广、内镜下疾病活动度高、存在肠外表现、疾病早期即需应用糖皮质激素、炎症标志物升高等高危患者[9]。

维得利珠单抗是一种人源化整合素 α4β7 单克隆 IgG 抗体，其主要通过抑制记忆T淋巴细胞表面整合素 α4β7 与黏膜地址素细胞黏附分子-1 相互作用，抑制记忆T淋巴细胞迁移至肠道炎症部位，减轻肠道黏膜炎症反应[8]。GEMINI I研究[10]分析了维得利珠单抗治疗中重度UC 52周的疗效，结果显示：在诱导阶段，维得利珠单抗组临床应答率高于安慰剂组(47.1%vs25.5%)，维持治疗52周后内镜下黏膜愈合率(51.6%vs19.8%)、临床缓解率(44.8%vs15.9%)均高于安慰剂组，且在没有使用过抗TNF-α药物的患者中效果更好。EVOLVE回顾性真实世界研究[11]结果显示，维得利珠单抗治疗中重度UC 24个月的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均与抗TNF-α治疗相似，且持续治疗率更高，提示维得利珠单抗作为一线生物制剂用药，不仅可达到抗TNF-α治疗的类似疗效，且维持治疗时间更久。首个头对头比较UC生物制剂临床疗效差异的VARSITY研究[12]结果显示，相比于阿达木单抗，维得利珠单抗治疗中重度UC 52周可获得更高的黏膜愈合率(39.7%vs27.7%)。

本研究应用维得利珠单抗治疗中重度UC 22周，治疗前患者结肠镜下可见炎性息肉增生及散在浅溃疡，治疗后肠道炎症明显改善，黏膜愈合率达48%，与国外研究结果相近。ESR与血清CRP水平与UC患者的炎症负荷相关。本研究结果显示，中重度UC患者经维得利珠单抗治疗后血清CRP水平、ESR均下降，与国内孙妍等[13]报道的生物制剂能改善中重度UC炎症指标一致。本研究中临床有效率可达72%，缓解率达52%，说明维得利珠单抗对于中重度UC 显示出较好的疗效。

维得利珠单抗拥有特殊的肠道选择机制，这使得其免疫调节作用仅发生在肠道。对比其他具有系统性免疫抑制作用的生物类制剂，维得利珠单抗显示出良好的耐受性和安全性。2017年，Colombel等[14]证实维得利珠单抗治疗中重度UC的安全性等同于安慰剂，长期应用也未增加严重感染或机会性感染的风险。本研究中除1例输注期间出现头痛外，未发生其他严重不良反应，显示出维得利珠单抗良好的安全性。

综上，维得利珠单抗治疗中重度UC具有较高的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率，可减轻肠道炎症反应，提高患者生活质量，同时安全性良好。但本研究也存在一些局限性，如样本量小、研究时间短、未采用对照研究等，这些将是以后研究的重点。