不同参考脑区下阿尔茨海默病患者18F-AV45 β淀粉样蛋白PET显像的标准摄取值比值及诊断界值

许莎莎，晁芳芳，张涵玥，李彦鹏，李龙吉，韩星敏

郑州大学第一附属医院核医学科；河南省分子影像医学重点实验室 郑州 450052

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是第一大神经退行性疾病，是引起老年痴呆最常见的病因。我国目前约有AD患者1 000万，到2050年将超过4 000万[1]。 β淀粉样蛋白PET显像被称为虚拟的活体分子病理学技术，已有很多研究[2-3]报道了β淀粉样蛋白PET显像在轻度认知障碍、轻中度AD患者中的临床应用价值。临床研究中常使用标准摄取值比值(standard uptake value ratio,SUVR，即大脑皮质各区域的标准摄取值比上β淀粉样蛋白沉积较少的参考脑区的标准摄取值)的半定量方式来衡量大脑皮质淀粉样蛋白的沉积程度，同一皮质区的SUVR和诊断界值随参考脑区的选择不同而有较大差异，关于最佳参考脑区的选择还未达成共识，目前最常用的参考脑区有小脑灰质、小脑和脑桥[4-5]。本研究分别以小脑灰质、小脑及脑桥作为参考脑区，比较了AD患者大脑皮质18F-AV45 β淀粉样蛋白PET显像的SUVR与健康人的差异，及对AD的诊断界值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2020年6月至2022年2月在郑州大学第一附属医院就诊的AD患者20例，均进行完整的临床病史采集、CT或MRI检查、血液学检查、简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知测试量表(MoCA)评分，由临床神经内科副主任及以上医师诊断为AD，且经两名有经验的核医学科医师根据18F-AV45 PET显像视觉评估为阳性的AD患者。排除合并其他精神神经病病变、脑卒中、脑梗死及脑白质病变患者。另选12名健康对照(healthy control,HC)。本研究经郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准(伦理审查编号：2020-KY-347)，所有受试者或家属均签署知情同意书。

1.218F-AV45 PET显像采用西门子Biograph TruePoint 64环PET/CT仪进行显像，18F-AV45由核医学科化学师进行制备。受试者静脉注射18F-AV45 5.55 MBq/kg，安静休息50 min后进行头部PET/CT扫描。CT扫描参数：电压120 kV，电流100 mA，螺旋扫描，层厚1.0 mm，螺距0.8。三维模式下行20 min静态PET扫描，矩阵336×336，轴向视野21.5 cm，扫描范围包括颅顶至颅底。PET图像采用TrueX方法重建，Gauss后滤波，滤波函数核半高宽4 mm，矩阵336×336，Zoom 2.0,迭代次数为3，子集数为21。

1.3 PET图像分析①视觉分析：由两名有经验的核医学科医师进行视觉评估，典型的β淀粉样蛋白阳性影像学表现为因灰质摄取增高而导致的灰白质摄取对比明显减弱。②半定量分析：使用基于3D-SSP方法的CortexID脑代谢功能分析软件对18F-AV45 PET图像进行半定量分析，自动导出以小脑灰质、小脑和脑桥为参考脑区时大脑复合皮质β淀粉样蛋白的SUVR。

1.4 统计学处理采用SPSS 22.0进行数据分析。两组间性别构成采用χ2检验进行比较；年龄、MMSE评分、MoCA评分以及以脑桥为参考脑区时大脑复合皮质SUVR的比较采用两独立样本t检验；以小脑灰质和小脑为参考脑区时大脑复合皮质SUVR不符合正态分布，用M(P25,P75)表示，两组间SUVR的比较采用Mann-WhitneyU非参数检验。采用ROC曲线分析确诊AD的SUVR诊断界值；不同参考脑区ROC曲线下面积的比较采用秩和检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料共收集18F-AV45 β淀粉样蛋白阳性的AD患者20例，其中男4例，女16例，年龄(60.8±7.4)岁；HC组中男7例，女5例，年龄(55.2±10.7)岁。AD组和HC组的年龄和性别构成比较，差异无统计学意义(t=1.772,P=0.087；χ2=4.885，P=0.053)。AD组和HC组的MMSE评分分别为(10.6±6.5)和(28.3±1.0)，MoCA评分分别为(7.2±5.6)和(24.4±3.2)，差异有统计学意义(t=3.650和3.430，P<0.001)。

2.2 HC组与AD组大脑复合皮质SUVR的比较AD组和HC组典型18F-AV45 PET图像见图1。半定量分析结果显示，以小脑灰质、小脑或脑桥为参考脑区，AD组大脑复合皮质SUVR均高于HC组，见表1。

A：女，55岁，MMSE 29分，PET图像判读为阴性；B：女，46岁，MMSE 19分，PET图像判读为阳性

表1 不同参考脑区下AD组 和HC组大脑复合皮质SUVR的比较

ROC曲线见图2。以小脑灰质、小脑和脑桥为参考脑区时，大脑复合皮质SUVR诊断界值分别为1.290、1.175和0.695，曲线下面积(95%CI)分别为0.977(0.851～1.000)、0.992(0.876～1.000)和0.958(0.822～0.998)(H=0.683，P=0.502)，诊断敏感度分别为0.950(19/20)、1.000(20/20)、1.000(20/20)，特异度分别为1.000(12/12)、0.917(11/12)、0.833(10/12)。

图2 不同参考脑区下18F-AV45 大脑复合皮质SUVR诊断AD的ROC曲线

3 讨论

β淀粉样蛋白PET显像临床研究中常使用脑内β淀粉样蛋白沉积为阴性或阳性的全局二元视觉评判以及半定量分析来反映β淀粉样蛋白在全脑或不同脑区的量化沉积程度。一般以感兴趣区体积内标准摄取值与参考脑区标准摄取值的比值SUVR作为半定量指标进行对比分析。参考组织不同，SUVR会有较大差异，诊断界值也不同，半定量分析多以小脑灰质、小脑或脑桥为参考脑区。

本研究AD组纳入标准之一为β淀粉样蛋白 PET显像视觉评判为阳性，分别以常用的小脑灰质、小脑以及脑桥为参考脑区得到的SUVR为半定量指标进行分析。我们的研究结果显示，相比于HC，AD患者的大脑皮质区均有β淀粉样蛋白的异常沉积。无论以小脑灰质、小脑还是脑桥为参考脑区，AD组SUVR均高于HC组。当使用小脑为参考脑区时，大脑复合皮质SUVR>1.175诊断AD，敏感度和特异度达1.000和0.917。研究[6]报道为1.178，诊断敏感度和特异度分别为92%和91%，本研究结果与之接近。研究[6]显示SUVR≥1.17用于反映AD相关的淀粉样蛋白水平。以往研究[7]以SUVR界值为1.10来划分β淀粉样蛋白阳性和阴性，这是基于年轻健康人大脑复合皮质SUVR的上限。Clark等[8]的研究以1.10作为界值时诊断敏感度和特异度分别为97%和100%。

很多研究[9-11]已经证实β淀粉样蛋白在小脑灰质中的沉积不明显，可被选为SUVR的参考脑区对沉积进行半定量分析。本研究中，以小脑灰质为参考脑区时，SUVR诊断界值为1.290，诊断敏感度和特异度分别为0.950和1.000。任树华等[3]的研究纳入15例主观认知下降以及9例轻度认知障碍患者，以小脑灰质区域为参考脑区，SUVR呈现波动性，各脑区SUVR要低于本研究，可能的原因是该研究对象均未达到AD痴呆期，均为早期阶段的主观认知下降或轻度认知障碍患者，部分病例为弱阳性，淀粉样蛋白沉积不明显，进而使得SUVR低于本研究。有报道[12]以小脑灰质为参考脑区时SUVR诊断界值为1.203，敏感度和特异度分别为100.0%和66.7%。

有关脑桥作为参考脑区时SUVR界值的研究较少，脑桥与大脑皮层有相似的血流特征，支持其作为神经退行性疾病PET显像的参考脑区之一，且脑桥作为最后被影响的脑区，因此，也被用于葡萄糖代谢或β淀粉样蛋白斑块沉积的参考脑区之一[13-14]。本研究结果显示，与以小脑或小脑灰质为参考脑区不同，以脑桥为参考脑区时大脑复合皮质SUVR最低，AD患者大脑复合皮质SUVR为(0.899±0.114)，诊断AD的界值为0.695，诊断敏感度和特异度分别为1.000和0.833。

参考脑区不同，β淀粉样蛋白PET显像的诊断界值也不同。理论上最佳参考脑区应具有与靶区域相似的细胞和血流特征，并且没有特定的结合位点(即无淀粉样蛋白)，具有与靶区相同的不可置换活性[15]。根据β淀粉样蛋白病理学沉积的特点和顺序，具有较少β淀粉样蛋白沉积的小脑灰质、小脑和脑桥作为参考脑区在理论上可行，且在技术上方便。我们的研究结果显示，无论参考脑区为小脑灰质、小脑或脑桥，大脑复合皮质SUVR对AD均有较高的诊断效能，考虑到小脑灰质和脑桥尺寸较小，且位于扫描视野边缘，易造成信噪比降低，而且我们的研究结果也显示以小脑灰质或脑桥为参考脑区时，ROC曲线下面积稍低于以小脑为参考脑区时曲线下面积，因此，从各方面考虑，小脑依然是目前较为合适的参考脑区。

本研究存在一定的不足之处：首先，本研究样本量较小，且多数为中晚期。其次，本研究中门诊患者较多，影像学数据不全，因此，在划分脑区时没有使用患者磁共振图像进行划分，结果可能会受到脑萎缩所造成的部分容积效应的影响。最后，基于CortexID软件虽然简便快捷，但该软件也有自身的限制，无法自主选择参考脑区，且内置参考脑区中不包含淀粉样蛋白较早沉积的后扣带回，未来还需进一步使用更先进的图像处理软件进行多方面的评价。

综上，18F-AV45 PET显像能极大提高临床对于AD的诊断信心，小脑为参考脑区时，大脑复合皮质SUVR半定量分析对AD疾病诊断具有很高的效能，我们的研究结果也为其他半定量研究参考脑区及诊断界值的选择提供了依据。