肺腺癌后再发小细胞肺癌2例报告

黄燕华, 邢燕飞, 茅敏华

(南通大学附属启东医院 呼吸与危重症医学科, 江苏 启东, 226200)

肺癌根据病理组织不同可分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC), 其中NSCLC主要包括鳞癌、腺癌、大细胞癌。腺癌是临床最常见的组织学类型，具有早期血行转移的特点，患者就诊时常为晚期。靶向治疗和免疫治疗为肺腺癌患者带来了显著生存收益，得到了不同程度的生活质量改善及生存期延长(包括无进展生存期和总生存期)，但临床病理类型的转变，对患者生存再次提出挑战。本文报告1例肺腺癌发生SCLC转化的病例及1例同时性多原发性肺癌病例，并进行比较分析。

1 病例1

患者男性，66岁，既往有高血压、脑梗死病史，无肿瘤家族史。2021年2月15日因咳嗽、咳痰伴气急1个月入住本科，查胸部CT提示左肺上叶恶性肿瘤(MT, 11.4 cm×6.2 cm)伴远端阻塞性肺炎，两肺多发转移，纵隔增大淋巴结(图1A), 头颅磁共振成像(MRI)见1.5 cm×1.9 cm转移灶。2月22日在局麻下行气管镜检查，见左上叶支气管黏膜粗糙，见新生物阻塞管腔(图2A、2B); 对新生物进行多点活检，病理提示(2021-02-28,2101895): 左上叶开口新生物，结合苏木精-伊红(HE)染色及免疫组化结果，考虑肺腺癌。I21-87瘤细胞: TTF-1(+), CK7(+), NapsinA(-), CD56(+), SYN(-), P40(-)(图2E、图2F)。完善全身检查，诊断肺腺癌cT4N3M1 Ⅳ期(肺内、肝脏、脾脏、脑多发转移)，体力活动状态(PS)评分 1分，全血基因检测:EGFR(c2237_2251del, p.E746_T751delinsA)Exon19突变频率为43.7%。3月11日起予奥希替尼80 mg口服, 1次/d。3月31日，查肺CT示左肺上叶病灶(5.2 cm×4.1 cm)及纵隔淋巴结明显缩小(图1B), 患者咳嗽、气急症状改善。2021年8月10日，因再感胸闷、气促查胸部CT示，左肺上叶MT(7.8 cm×3.8 cm)伴远端阻塞性肺不张、肺炎，两肺多发转移，纵隔及双肺多发增大淋巴结，较3月31日有进展，同时发现多发骨转移，患者未及时诊治，仍规律服用奥希替尼。9月10日，患者因胸闷气急、乏力加重再住院，检查发现左肺上叶病灶明显扩大(8.1 cm×7.0 cm), 两肺多发转移，纵隔及双肺多发增大淋巴结(图1C), 颅内出现多发转移灶(最大直径0.9 cm)。再行支气管镜检查: 左上叶支气管见新生物阻塞管腔，周围黏膜粗糙，出血明显，于该处活检(图2C、2D)。病理及免疫组化: 左上叶支气管低分化癌，结合免疫组化标记，考虑神经内分泌癌(小细胞癌)。免疫组化I21-538, 肿瘤细胞: AE1/AE3(), Syn(), CD56(), TTF-1(), CK7(), CHG(-), NapsinA(-), CK5/6(-), P40(-), Ki-67(+, 约60%)(图2G)。诊断: 小细胞癌广泛期 PS评分1分。患者考虑转化性SCLC，予停用原靶向药，于2021年10月10日—2022年1月24日行EC方案(第1天卡铂注射液400 mg+第1～3天依托泊苷0.1 g)+免疫治疗(度伐利尤单抗注射液1 000 mg)化疗6个疗程，辅以止咳、护胃、止吐治疗，并给予重组人粒细胞集落刺激因子减少骨髓抑制(家属不考虑放疗)。2021年11月21日、2022年1月1日行胸部CT均提示肺部病灶较前好转(图1D), 但头颅MRI示新发病灶增加，考虑SCLC颅内转移，患者未进一步放疗, 2022年2月12日再入院复查，病情进展且伴贫血，予输血纠正贫血后再行免疫治疗(度伐利尤单抗1 000 mg)。2022年2月17日起，改予IC方案(第1天卡铂注射液400 mg +第1、8天伊立替康0.1 g), 化疗2个疗程，患者骨髓抑制严重，头部转移灶仍不断进展, 4月15日停化疗及免疫治疗，换用安罗替尼口服(12 mg, 1次/d)方案，患者头晕持续、显著加重，5月5日，停靶向治疗，予头颅放疗6 MV 3 000 cGy/30 Fx治疗, 5月9日胸部CT(图1E)提示病灶继续进展，疗效差，病情恶化, 5月17日死亡，总生存时间为15个月。患者全程癌胚抗原(CEA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)变化见图3。

A: 2021年2月15日发现左肺上叶11.4 cm×6.2 cm肿物; B: 口服奥希替尼20 d后,3月31日复查见左肺上叶病灶缩小; C: 9月12日,因症状加重见左肺上叶病灶明显扩大(8.1 cm×7.0 cm); D: 更改治疗方案,予4个疗程EC方案+度伐利尤单抗治疗后, 2022年1月1日查左上肺病灶好转缩小至7.2 cm×3.2 cm; E: 5月9日再查CT见病灶增大,相应支气管堵塞,两肺多发转移灶较前进展。图1 病例1胸部CT变化

2 病例2

患者男性, 74岁，既往有高血压、脑梗死病史，无肿瘤家族史。2019年6月15日，因体检胸部CT发现右下肺肿物(1.5 cm×1.9 cm)(图4A), 行正电子发射计算机断层扫描仪(PET-CT): 右下肺周围型肺癌，伴远侧端阻塞性改变，余未发现肿瘤病灶。2019年7月27日，于本院胸外科在全麻下行电视辅助胸腔镜手术(VATS)右下肺叶切除术+淋巴结清扫(单孔)。术后病理提示，右下肺+第7、8组淋巴结: (右下)肺中分化腺癌，肿块直径2 cm, 未见明显脉管神经侵犯，(第7、8组)淋巴结5枚未见癌转移，支气管切缘未见癌累及(图4H)。术后肿瘤组织行EGFR基因检测提示: 21号外显子突变(L858R)。诊断: 肺腺癌cT1bN0M0Ⅰ期 PS评分0分。考虑早期肺癌，予以手术切除，未予靶向治疗。2020年5月27日体检胸部CT发现，左上肺微小结节，纵隔内淋巴结增大(图4B)。10月8日，出现胸痛、胸闷, 10月12日再行PET-CT提示左肺多发结节，其中左肺上叶原发肺癌可能(1.2 cm×1.4 cm), 左肺门及纵隔多发淋巴结肿大，考虑肿瘤转移可能，伴脊柱多处骨转移。取全血标本行二代基因测序提示: JAK2、TP53突变。初步考虑肺腺癌复发，10月11日予易瑞沙0.25 g, 1次/d, 口服28 d后，11月10日复查肺CT提示肺门淋巴结仍较前增大(图4C), 并出现左侧胸痛、活动后胸闷气急、消瘦，改口服奥希替尼80 mg, 1次/d, 口服十余天，症状无缓解。11月12日予DC方案(第1天多西他赛120 mg +第1天卡铂450 mg)化疗4个疗程，辅以升白、增强免疫、抗骨转移治疗等。患者每次住院化疗均复查胸部CT，提示左肺门及纵隔淋巴结持续增大，2021年3月3日行CT引导下经皮左肺结节穿刺，左肺肿块穿刺活检病理示小细胞癌。免疫组化I21-106, 癌细胞: AE1/AE3(部分+), CD56(+), Syn(+), Ki-67(+, 50%), TTF-1(+), NapsinA(-), CK7(-), CHG(-), CD3(-), Pax-5(-)(图4I)。患者考虑第二原发SCLC, 停原治疗, 2021年3月6日起改予化疗(EC方案第1天卡铂400 mg, 第1～3天依托泊苷0.1 g), 同时给予免疫抑制剂(第1天阿替利珠单抗1 200 mg)治疗，每3周为1个疗程，总疗程1年，辅以对症支持治疗(家属拒绝放疗)。期间, 2021年3月起患者出现颌面部疼痛、牙齿松动脱落，逐渐加重致进食困难(图4G); 4月16日复查胸部CT提示左上肺结节影(0.3 cm×0.4 cm)、纵隔淋巴结较前缩小(图4D), 但2021年10月9日CT发现肺部病灶进展(图4E), 头颅增强MRI发现“双侧大脑半球多发转移瘤(最大者直径1.2 cm)”, 10月12日起停化疗，改安罗替尼12 mg, 1次/d+第1天阿替利珠单抗1 200 mg治疗，截至2022年2月1日，复查患者头肺部病灶暂未有明显进展，但出现消瘦、乏力明显，检查发现右肺感染、右侧胸腔积液，行胸腔闭式引流后考虑脓胸，抗感染治疗后好转，不能除外免疫治疗所致继发性感染。此后患者持续消瘦、乏力, 4月25日头肺部病灶再次进展(图4F), 停用安罗替尼，家属商议后放弃积极抗肿瘤治疗，仅予对症、营养支持，而后患者烦躁及胡言乱语症状不断加重, 6月26日因多脏器功能衰竭、恶病质死亡，总生存时间为36.5个月。患者全程CEA、NSE变化见图5。

A、B: 2021年2月22日气管镜检查,左主支气管,左上支气管见新生物阻塞管腔; C、D: 2021年9月12日气管镜检查,左主支气管,左上叶支气管见新生物阻塞,管腔出血明显; E、F: 2月22日术后病理提示腺癌(HE染色,放大倍数40倍); G: 2021年9月12日术后病理提示SCLC(HE染色,放大倍数40倍)。图2 病例1气管镜检查与术后病理结果

图3 病例1血CEA、NSE变化趋势图

A: 2019年6月15日体检发现右下肺肿物(1.5 cm×1.9 cm); B: 2020年5月27日体检再发现左上肺小结节(7.4 cm×9.6 cm); C: 口服易瑞沙后,11月10日见左上肺结节较前明显增大(1.2 cm×1.4 cm); D: 更改治疗方案后, 2021年4月16日见左上肺结节缩小(0.3 cm×0.4 cm); E: 10月9日病灶再进展,左肺门、纵隔淋巴结等不断增大; F: 2022年4月25日病灶仍再增大; G: 期间患者颌骨不断破坏, 2021年8月15日摄片; H: 术后病理提示腺癌(HE染色, 放大倍数40倍); I: 行经皮肺穿刺,术后病理提示SCLC(HE染色, 放大倍数40倍)。图4 病例2胸部CT及术后病理等检查结果

图5 病例2血CEA、NSE变化趋势图

3 讨 论

转化性SCLC多发生在NSCLC患者使用腺癌表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)后，但并不局限于此，发生病理转化的中位时间在其使用EGFR-TKI后17个月左右[1-2]。当发生转化后，病灶位置多数在首发腺癌病灶同处、邻近处，但也可不在同处、同肺叶或同侧，甚至可在肺外[3-5], 病理形态、分子特征、临床表现和药物敏感性特征均与原发性SCLC相似，但较原发性SCLC更易发生颅内转移[2], 预后极差。目前，关于发生SCLC转化的机制有以下几种假说: 一种解释为肿瘤干细胞共同起源[6-8]; 另一种解释是NSCLC转化为SCLC假说[3, 9-12], 但这一学说也提示了含有EGFR基因突变的肿瘤干细胞的存在，间接支持肿瘤干细胞可能为EGFR-TKI耐药的起源。鉴于此，本文需考虑: 病例1发生转化性小细胞癌的时间仅在腺癌确诊使用EGFR-TKI后5个月余，病灶与之前的腺癌病灶毗邻，且NSE水平始终处于异常水平，因此也不能排除首次活检时已存在微小病灶漏检，而免疫治疗后NSCLC成分减少或消失, SCLC成分成为优势肿瘤，迅速生长、转移，但这与患者在服用EGFR-TKI后获得短暂缓解期相矛盾。此外，抑癌基因TP53和RB1的突变被认为是促进NSCLC发生转化性SCLC的重要因素，基因组学分析提示，转化前的NSCLC广泛存在TP53和RB1缺失[13-18]; 体细胞拷贝数改变(CNV)、核转录因子-κB (NF-κB)、Notch信号通路活化、载脂蛋白B mRNA编辑酶催化多肽、CUL4A基因突变、MYC扩增、TERL扩增、FGF9上调等也涉及SCLC 转化[6, 18-22]。

病例2首诊肺腺癌时为早期，首次基因检测EGFRL858R在未予免疫治疗的情况下，二次基因检测时显示该突变消失，并出现JAK2、TP53突变，遗憾的是首次基因检测时未行全基因组检测，故首诊时是否发生RB1、TP53基因突变尚未可知。根据患者病理及临床症状，第二肿瘤SCLC(右肺)与首发肿瘤(左肺)不在同侧，并出现左侧肺门大，两者相距4年以内，故本文诊断为同时性多原发肺癌。多原发肺癌的发生与遗传因素、生活习惯(吸烟、环境、精神压力等)、医源性因素(放化疗)等密切相关[23-25], 随着高通量测序的普及，有学者[26]通过对MPLC的全外显子测序发现MPLC存在很大的肿瘤异质性，且在MPLC发生发展中，体细胞突变可能驱动了肿瘤的发生，同时探测到BRAFD594G和MEK1E102-I103基因的致癌性和靶向性，考虑分子靶向治疗或能在MPLC治疗中崭露头角[27]。但到目前为止，关于多原发肺癌的具体基因机制仍未完全阐明，还需进一步探索。

2例患者在发生小细胞癌时CEA、NSE均显著升高，但病例1的水平自首次发病已显著较病例2高，生存期亦明显缩短, NSE是否可成为一项NSCLC后发生SCLC的临床预测指标还需要观察更多的病例去证实。本文存有疑问: 目前临床多着重于鉴别多原发肺癌与转移癌，若患者第二肺恶性肿瘤(SCLC)与首发肺恶性肿瘤(腺癌)在同侧，又该如何判断是发生了SCLC转化，还是确为第二原发肿瘤，或者转化性SCLC是否也是一种第二原发肿瘤，还需进一步探讨。本文所述2例患者发生SCLC时均已发生全身转移，故后续治疗均同原发SCLC。但其作为第二肿瘤，目前外科手术的选择及价值仍有争议，现有研究[28-29]认为，肿瘤双侧分布、淋巴结转移、亚肺叶切除是预后不良的独立预测因素。不论原发还是转化，其进展速度快、病死率高，传统化疗可一定程度降低肿瘤负荷。为进一步提高患者生存期及生存质量，近年来已提出免疫治疗联合化疗作为晚期或广泛期SCLC的一线标准治疗方案[30-32], 同时新的化疗药物(Lurbinectedin)、免疫治疗药物(Ipilimumab、Atezolizumab、Nivolumab等)、靶向药物(Veliparib、Anlotinib、ROVA-T等)以及原化疗药物的新用法(顺铂、依托泊苷和伊立替康联合化疗作为二线方案)不断被用于SCLC的治疗以提升患者临床获益[33-34]。

通过临床实践，本文观察到肿瘤变化的多样性，肺恶性肿瘤不同类型间并非毫不相关，所以当患者在治疗过程中出现疗效差、病灶变化时，应尽可能再行病理活检，避免漏诊、误诊，而延误治疗时机。笔者未来将继续进行临床研究，探讨NSCLC向SCLC转化的可能机制，以期为后续有效治疗提供新思路。