重复经颅磁刺激治疗产后抑郁症的研究现状

2023-02-11杨杉通信作者

医疗装备 2023年12期

杨杉（通信作者）

吉首大学医学院（湖南吉首 416000）

产后抑郁症（postpartum depression，PPD）是临床常见的产后精神疾病，属于一种情志障碍。PPD 患者主要表现为分娩后情绪低落、容易哭泣、焦虑、易激惹，严重时失去生活自理及照顾婴儿的能力，出现悲观绝望、自伤自杀等行为[1]。有研究显示，该病影响了全球约10%～15%的母亲[2]，我国PPD 发病率为1.66%～34.8%[3]。PPD 不仅对患者的身心健康及认知功能产生影响，还会对新生儿的生长发育产生负面影响[4]。有研究认为，PPD 是母亲自杀和杀婴的最大危险因素[5]，可见该病对整个家庭的影响之大。

目前，PPD 已经成为一个突出的公共卫生问题。临床针对该病的主要治疗方式包括药物治疗、心理治疗、物理治疗等。其中，针对PDD 的治疗药物主要包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRIs）、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、雌激素等[6]。此外，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）2019年已批准γ-氨基丁酸-A受体阳性变构调节剂Zuranolone 用于PPD 的治疗，目前已开展的研究提示Zuranolone 具有成为PPD 标准疗法的巨大潜力[7]，但该药尚未能在临床广泛使用。药物治疗的最大问题在于，多数患者处于母乳喂养期，较关注新生儿摄入药物代谢物的危险性，存在拒绝服用药物[8]或服用药物剂量低于有效治疗水平[9]的情况，导致难以达到预期治疗效果。针对PDD 的心理治疗主要包括支持性心理治疗、认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、家庭治疗等[6]，其中CBT 最为常用；但心理治疗并非对所有个体有效，且部分患者对心理治疗的接受度较低[10]。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是FDA 批准的治疗抑郁症的有效方法[11]。其治疗原理可能与神经递质系统的激活、神经回路和脑网络的调节、海马神经的再生及突触的可塑性有关[12-13]。Ma 等[14]研究发现，具有海马依赖性认知障碍的小鼠，其脑源性神经营养因子－原肌凝蛋白相关激酶B（brain-derived neurotrophic factor tropomyosin-related kinase B，BDNF-TrkB）信号信号的激活受到抑制，而在经rTMS 治疗后，其BDNF-TrkB 信号通路被激活，突触密度增加，空间认知障碍被逆转。此外，有研究提出，rTMS 能使自杀风险者单胺类神经递质转换增加及下丘脑－垂体－肾上腺轴正常化，从而减轻其自杀意念[15]。基于以上研究成果，以及rTMS 作为一种非侵入性物理治疗方式，其在PPD 治疗中的应用价值应被足够重视，本研究就rTMS 治疗PPD 的研究现状进行综述。

1 治疗参数

1.1 部位

背外侧前额叶皮质层（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）与边缘结构脑区具有密切联系,在抑郁情绪的调节中发挥着重要作用[16]。国内外研究采用rTMS 治疗PPD 时，基本参照抑郁症的刺激参数，即选择DLPFC 作为刺激部位。而对DLPFC 的刺激可以选择不同方位。陈章凡等[17]研究表明，刺激左侧DLPFC 能改善患者的抑郁症状，而刺激右侧DLPFC 则可使局部皮质兴奋性及血流量增加，并可使兴奋在脑内扩散，提高患者的精神状态，而刺激头顶则无法给患者带来任何帮助。Rizvi 和Khan[18]提出，高频刺激左侧DLPFC 可缓解抑郁症状，而低频刺激右侧DLPFC 可缓解抑郁和焦虑症状。由此认为，无论是从左侧还是右侧刺激DLPFC 均可达到较好的治疗效果，但需要调整至相应的刺激强度。

1.2 频率

一般认为，频率＞1 Hz 的刺激为高频rTMS（high frequency rTMS，HF-rTMS），而频率≤1 Hz 的刺激为低频rTMS（low frequency rTMS，LF-rTMS）。但也有学者将频率≥5 Hz 的刺激作为HF-rTMS，而将频率＜5 Hz 的刺激作为LF-rTMS[19]。根据国际临床神经生理学联合会的推荐，左侧DLPFC 的HFrTMS 对抑郁症具有明确疗效（A 级推荐），右侧DLPFC 的LF-rTMS 可能具有抗抑郁效果（B 级推荐），双边交替刺激可能具有抗抑郁效果（B 级推荐）[20]。

左侧DLPFC 的HF-rTMS 治疗抑郁症的研究相对其他两种方式更为多见。Mutz 等[21]提出，左侧DLPFC 的HF-rTMS 显示出优越的临床疗效。双边交替刺激的相关研究发现，首次采用右侧DLPFC的LF-rTMS 后，患者的烦躁、心慌、入睡困难等一系列症状迅速缓解，然后再采用左侧DLPFC 的HF-rTMS 可使患者的情绪低落、精神动力缺乏等一系列症状明显缓解[22-23]。有学者认为，双侧刺激是抑郁症的最有益治疗方案，这可能也适用于PPD的治疗[24]。目前，我国采用的刺激方式主要是右侧DLPFC 的LF-rTMS（基本为1 Hz）、左侧DLPFC的HF-rTMS（主要为10 Hz，少量为20 Hz）、5 次LF-rTMS（1 Hz）＋5 次HF-rTMS（10 Hz）交替治疗，且以上3 种方式均具有明显的治疗效果。其中，左侧DPLPF 的HF-rTMS 方案较右侧更多。而有研究发现，以上3 种刺激方式均对患者的抑郁评分无明显影响[19]。

综上所述，不同刺激方式均具有一定的治疗效果，但目前仍未明确rTMS 治疗PPD 的最佳参数，还需更深入的研究。

1.3 其他治疗参数

临床采用rTMS 治疗PPD 时，刺激强度多选择80%～120%，每次治疗时间为20～30 min，每日治疗1～2 次（以1 次/d 较常见），每次治疗的脉冲总数为800～2 000 次（以每次治疗1 600 次脉冲总量最多见），每周连续治疗5 d+间歇2 d 的方案较常见，治疗周期一般为4～8 周。有研究指出，持续时间较长的治疗比持续时间为3～4 周的治疗更有效[19]。

2 治疗方案

2.1 单纯rTMS 治疗

单纯rTMS 治疗在临床上的应用及研究较少见。Cox 等[25]对6 名PPD 患者在4 周内进行了20 次左侧DLPFC 的10 Hz rTMS 治疗，结果显示，治疗4 周后患者的贝克抑郁量表（Beck depression rating scale，BDI）、爱丁堡产后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）、状态-特质焦虑量表（state-trait anxiety inventory，STAI）评分均有所下降，且在3 个月和6 个月随访时，患者的BDI、EPDS 评分仍均低于研究开始时的水平，说明患者的抑郁和焦虑症状在治疗后6 个月内均明显持续改善。其他研究显示，rTMS 能有效缓解PPD 患者的抑郁情绪和认知功能[19]，且对耐药抑郁症患者有效[26-27]。PPD 患者选择rTMS 治疗的常见原因包括药物缺乏疗效或难以耐受药物的不良反应及哺乳期间拒绝服药[25]。虽然目前仍需要更多研究以确定rTMS 的确切临床疗效，但当患者出现抗拒药物治疗及药物缺乏疗效时，rTMS 治疗也是一个值得期待的方案。

2.2 rTMS 联合药物治疗

在药物治疗的基础上联合rTMS 是目前最常见的治疗方案。rTMS 联合药物治疗较单纯药物治疗和单纯rTMS 治疗效果更显著，主要表现在临床症状、激素及神经递质水平、泌乳量等方面。

rTMS 与SSRIs 类药物的联合治疗最为常见。诸多此类研究均提示，采用联合治疗方案的患者，其抑郁症状、睡眠质量及认知功能相较于单纯药物治疗或rTMS 治疗有显著的改善，且患者的生命质量改善明显[16，28-33]。另有研究发现，采用联合治疗方案后，PPD 患者的神经递质水平及雌激素水平较单纯药物治疗改善更为明显[16，34-37]。妊娠期女性血清雌二醇、泌乳素、孕酮水平均存在不同程度的升高, 一般在孕晚期达到峰值, 分娩后上述指标会在短时间内急剧下降[38]。研究表明，这种剧烈变化会使儿茶酚胺作用下降, 影响产妇的情绪和行为，同时可引起脑组织中神经递质水平变化, 使得5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受体数量和多巴胺（dopamine，DA）转运蛋白表达异常改变, 进而诱发产妇情绪和行为的异常改变，因此PPD 的发病与5-HT、DA 等单胺类神经递质水平具有紧密联系[39-40]。由此推断，rTMS 联合药物治疗后，患者临床症状的显著改善与雌激素及5-HT、DA、去甲肾上腺素水平的提高密切相关，但rTMS 联合药物治疗后产生这种作用的机制仍需要进一步的研究。此外，张建芬[30]在常规治疗的基础上加用rTMS，结果发现不仅患者的抑郁情绪和认知功能显著改善, 且其血清泌乳素水平也显著提高, 产妇的泌乳量较治疗前增加。夏苗苗等[29]也发现SSRIs 类药物氟西汀与rTMS联合治疗能够有效提高PPD 患者的泌乳量。泌乳量是哺乳期产妇十分在意的问题，联合治疗后泌乳量的增加可使产妇的心境产生正向、良性循环。除SSRIs 类药物与rTMS 的联合治疗外，乌灵胶囊、逍遥散等中药与rTMS 联合治疗的研究同样发现PPD 患者的临床症状明显改善[41-42]。

综上所述，rTMS 被认为是抗抑郁药物的一种附加或增强策略[43]，但对两种治疗方式之间的相互作用目前仍然知之甚少，还需进一步研究。

2.3 rTMS 联合心理治疗

rTMS 联合心理治疗可以有效改善PPD 患者的临床症状。符夏瑜等[44]针对PPD 患者采用rTMS联合CBT 方案治疗, 结果显示，治愈率为78.79%，表明该方案效果显著。黄平等[45]的研究也得出了一致的结论。娄凤艳等[46]对稳定服药期间的PPD患者进行rTMS 联合心理干预，结果发现患者的自杀意念减轻，自杀风险降低，部分患者主诉干预后睡眠状况最先改善,研究组和对照组治疗2 周后，汉密尔顿抑郁量表评分的主要差异表现在睡眠因子；治疗4 周后，自杀意念自评量表评分的主要差异也包括睡眠因子。

目前，rTMS 改善睡眠的机制尚不明确。有学者认为，rTMS 可增加慢波睡眠及快相睡眠，从而提高睡眠质量[46]。而CBT 也是目前临床治疗慢性失眠的有效方法。由此推断，当PPD 患者主诉受睡眠问题困扰时，可采用rTMS 联合CBT 进行干预。此方案一方面可以减少哺乳期女性对用药的担心，另一方面能够相对较快地缓解症状、减轻患者的困扰。而对于具有明显自杀意念的患者则可考虑在药物治疗的基础上联合rTMS 与CBT 干预。

3 安全性评估

头痛是rTMS的最常见不良反应，一般程度较轻，基本无需干预。目前研究发现，rTMS 并未增加PPD患者的不良反应发生概率[16，28-37，44-46]。此外，有研究采用治疗过程中佩戴耳机的方式，避免患者发生耳鸣、头痛等不良反应[33]。诱发癫痫是rTMS 最严重的急性不良反应，但是发生概率极低[47]，目前尚无rTMS 治疗PPD 导致癫痫发作的病例报导。总体而言，相较于药物治疗和其他治疗方法，rTMS 具有良好的可接受性[48]。