药品上市许可持有人制度下受托生产企业的质量体系建设

2023-02-08吴晓燕

中国药物经济学 2023年11期

吴晓燕黄哲

药品上市许可持有人（MAH）制度的正式施行，为药品委托生产的发展带来了新的契机。而随着该制度在全国范围内的推行，除了原本具有研发和生产能力的合同研发生产组织（CDMO）承接委托生产服务外，部分产能剩余的生产企业也开始转型，开始承接受托生产的业务。日趋严格的监管要求下，也逐步暴露出新的问题，即生产企业的质量体系应如何在MAH制度下保障委托生产药品的质量。因此，本文旨在探讨药品受托生产企业在政策红利的背景下，应当如何建立和完善其质量体系建设，才能确保企业的质量管理体系持续满足合规性要求。

1 MAH制度

MAH制度是指拥有药品技术的药品研发机构、科研人员、药品生产企业等主体，通过提出药品上市许可申请并获得药品上市许可批件，并对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的制度[1]。

2015年11月，第十二届全国人大常委会第十七次会议通过《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，明确了在北京、上海、广东等10个省、直辖市试点实施MAH制度，标志着我国MAH制度开始建立。2016年5月，国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案》，明确了MAH制度的试点内容、范围、持有人条件等方面内容，细化了MAH制度的实施规则。2019年8月，新修订《药品管理法》审议通过，其第3章将MAH制度作为专章进行叙述，从法律层面正式明确了MAH制度的地位，标志着我国MAH制度的正式落地。

2 MAH制度所带来的机遇和挑战

2.1 MAH制度所带来的机遇

MAH制度采用将药品上市许可与生产许可分离的管理模式，允许MAH自行生产药品，或委托其他生产企业生产药品。在这之前，我国对国产药品实行药品上市许可与生产许可捆绑审批，只允许获得药品批准文号并通过药品生产质量管理规范（GMP）认证的药品生产企业进行生产。这导致研发机构无法自主获得新药证书实现新药的产业化，只能将技术转让给生产企业。该机制不利于鼓励创新和保障药品供给，也容易引发企业重复投入产线建设。MAH制度的实施有利于激发各类企业的新药研发热情，降低研发对生产设施的依赖，可释放制药企业、科研机构和高校的创新活力。

2.2 MAH制度所面临的挑战

2019年新修订的《药品管理法》建立了贯穿于药品研制和注册、MAH、生产、经营、使用、上市后管理、储存与供应等药品全生命周期以及药品价格、广告等方面的监管制度，充分体现了“四个最严”精神，即最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责。

2020年国家药监局发布的《药品生产监督管理办法》是落实MAH制度的重要举措。该办法多处强调药品生产过程需持续遵守GMP，尤其是MAH、生产企业、供应商均负有保证药品生产全过程持续符合法规的责任。这给产业一个明确信号，即便GMP认证取消，但官方机构对药品生产监管的要求并不会降低。同时，“全过程”和“持续合规”是新监管办法的重点，企业必须从理念到执行层面做到深入理解和务实推进，确保药品质量可控。这对于企业而言，将面临着巨大的挑战。

3 药品受托生产企业质量体系现状和存在的问题

3.1 尚未建立及健全药品研发生产质量管理体系

传统药品生产企业大多数是依据GMP的要求建立其质量体系。但GMP的条款要求侧重商业化生产环节管理，涉及药品研发质量要求内容较少。然而在MAH制度下，药品受托生产企业通常还需要承接药品的研发、技术转移和生产服务，需经历药品研发、各临床阶段、工艺验证、商业化生产等不同阶段的委托活动，但某些企业在制定药品研发质量管理制度时，没有考虑研发活动的特点，简单移植商业化生产的模式，与研发活动的特点不相符，可给研发工作带来不必要负担，影响研发活动的正常推进。

3.2 缺少完善的体系制度指导药品的技术转移

药品技术转移是将已知的知识和经验在研发端和生产端之间进行传递和再现，其目标是为了完成不同部门之间以及不同生产场地之间产品和工艺知识的转移，以实现产品的生产。目前，一些跨国制药公司已探索出适合自身和当地监管要求的技术转移模式和项目管理制度，但部分国内生产企业在药品技术转移方面的制度和体系还不完善。具体表现为：1）小试阶段开发的工艺未考虑到商业化生产的设备性能、重现条件等，导致在受托生产企业无法重现其生产工艺，经常会出现偏差或大量的检验结果超标，需重新回到小试阶段摸索工艺；2）在研发过程中，未重视研发工艺和商业化生产设备产能的匹配性，导致研发的工艺与产业化条件之间存在鸿沟，即使药品研发取得突破，也难以快速实现大规模生产，如果要重新设计生产工艺，不仅延误上市时间，也增加了研发与生产衔接的难度；3）研发环节缺乏对生产成本的考量和供应商的评估，选择高标准的原材料和工艺路线，提高了产品质量，但也增加了生产投入，导致后期商业化生产成本高昂；4）因研发阶段对供应商的质量审核不足，生产环节的物料供应存在合规性风险。这均导致产品从实验室走向市场的过程中，生产成本急剧增加，降低了产品的经济性。

3.3 未建立与MAH的质量沟通机制

大多数药品受托生产企业会同时承接多名MAH的委托生产业务，每家MAH企业具体的质量要求不同，而目前大部分药品受托生产企业未能建立非常完善的质量信息传递机制，未能将双方质量协议中约定的事项（尤其是有特殊要求的事项，如偏差审批、变更控制、超标结果处理及上市放行等）转换为企业内部质量管理流程中的一部分，传递到企业内部的相关执行部门。当受托生产企业在生产过程中发现可能影响产品质量的异常情况时，未能及时告知MAH进行风险评估，可能导致潜在质量问题无法被早期识别和防范。

4 药品受托生产企业的质量体系改进建议

4.1 建立药品全生命周期的阶段适应性质量体系

美国注射剂协会（Parenteral Drug Association,PDA）发布的第56号技术报告《阶段适应性质量体系在治疗用蛋白物质（API或生物活性物质）开发中的应用》中提出建立与产品全生命周期各阶段相适应的质量体系（phase-appropriate quality system,PAQS）。该技术报告将研发阶段划分为早期开发阶段（R&D）、毒理研究、Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验。在R&D和毒理研究阶段，关键的质量体系原则是记录产品工艺和特性，以支持后续的临床试验；在临床试验阶段，其重点是产品的安全性和有效性，并随着对产品和工艺的理解，现行GMP的实施应越来越严格，以便最终为商业生产做好准备。

2022年5月27日，国家药品监督管理局发布GMP《临床试验用药品》附录，自2022年7月1日起实施。该附录明确规定，临床试验用药品的制备和质量控制，总体上应遵循GMP的相关基本原则以及数据可靠性要求，最大限度地降低制备环节污染、交叉污染、混淆和差错风险，确保临床试验用药品质量，保障受试者安全。基于临床试验用药品的特殊性，以及其不同研发阶段的特点和临床试验设计的要求等，在保证受试者安全且不影响临床试验质量的前提下，该附录对临床试验用药品的制备和质量控制作出了相应的特殊规定，包括原则、质量管理、人员、厂房、设施和设备、物料管理、文件管理、制备管理、质量控制、放行、发运、投诉与召回、收回与销毁等方面。这对指导企业建立临床阶段的质量管理体系提供了法规依据。

药品受托生产企业应参考以上法规，对企业自身的药品研发生产活动结合全生命周期进行阶段性划分，每个阶段结合其活动特点拟定基本的质量管理准则。以小分子创新药为例，可将其质量阶段划分为研发阶段、早期临床阶段、确证性临床阶段、工艺验证/注册批生产、商业化生产等多个阶段。早期研发阶段（含前期的化合物筛选、工艺摸索等）可按照non-GMP管理，其核心是保证数据真实、完整、可追溯。非临床研发阶段（含小试、中试放大等）可按照GMP like的原则，即简化版的GMP要求，在non-GMP的基础上增加记录追溯性和完整性的要求。临床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期等阶段则是依据《临床试验用药品》附录的要求逐步加强对其的质量管控程度。工艺验证、注册批生产应按照full-GMP管理，与商业化的质量管理体系基本相同。质量体系中的每个质量要素按照各阶段的基本原则，拟定其细化的管理要求，制定相应的规程。以偏差管理为例，对于研发阶段的样品试制相关的偏差，可以进行简化管理，譬如仅在实验记录中如实记录，不进行全面的调查、产品质量影响评估等各种审批流程。而对于临床试验样品制备、工艺验证、注册批生产过程中发现的偏差，则需完全按照GMP的要求进行管理，启动正式的偏差调查程序进行调查，识别偏差原因和评估偏差影响，并拟定相应的纠正预防措施进行改进和防范。

4.2 建立完善的产品技术转移制度

国际制药工程协会（ISPE）发布的《技术转移指南（第三版）》按照项目管理方式将技术转移分为6个阶段：组建项目转移团队并制定章程；强调转移知识并制定技术转移提案；识别风险，开展风险评估和制定技术转移计划；操作准备；工艺/程序确认；完成技术转移和执行回顾[2]。

PDA发布的第65号技术报告《技术转移》列举了从研发向商业化生产转移、不同公司间的商业化生产转移等多种技术转移模式，通过多种案例分析，细致全面地描述了转移过程中每个环节的注意事项，同时强调技术转移过程中质量风险管理（quality risk management,QRM）工具的作用，并提供转移的每个阶段中可使用的QRM工具和实际案例，对药品生产企业制定技术转移制度具有重要的借鉴意义。

国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（CFDI）发布的《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）》[3]中，将技术转移纳入药品注册核查的内容。该文件要求接收技术转移的企业应具备实现被转移技术的能力，生产出符合注册要求的药品。关于技术转移的基本要求，文件提出以下关键点：1）应完成技术文件转移并输出相关的记录及文件；2）开展风险评估，评估转移所涉及的人员、设备、工艺、物料等要素所存在的风险并采取措施降低风险；3）技术转移或工艺放大后应开展工艺验证，并将验证数据作为支持申报商业化工艺的关键工艺参数的依据；4）执行分析方法转移，并留存记录和报告[2]。

综合分析上述的技术转移相关法规和指南，可得出以下几个关键点：1）成立正式的技术转移项目团队，由各领域专家组成，明确架构、角色和责任。2）转移团队需对识别出的工艺或程序要求、对接收方能力和操作方法的差距进行风险评估，制定转移计划及风险控制措施。3）技术转移强调的是知识积累与传递的过程，其知识不仅包括成功的经验，失败的经验也是转移过程中不可或缺的知识。所以技术转移需确保将研发阶段获得的成功和失败经验传递给接收方。4）文件转移是极为重要的内容，转移方和接收方需要建立完整的文件转移清单。所转移的文件不仅包括注册要求的文件，还应包括在研发过程中识别出的与产品质量相关的文件或数据，如工艺调试阶段所得的数据资料。这些知识和经验是构建工艺、质量控制、验证和持续优化的基础。只有建立完善的技术转移制度，才能确保知识和经验妥善转移接收，进而保证药品受托生产企业的项目顺利推进。

4.3 建立和完善与MAH的质量沟通机制

国家药监局于2020年2月发布了《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》，规定了机构与人员、质量保证体系、药物警戒管理、风险管理、药品上市后研究、文件与记录管理、责任赔偿等多个方面的核查要点。其中，重点关注MAH对于受托生产企业的质量体系的监督管理和双方的质量沟通机制。所以受托生产企业能否在企业内部传递和落实持有人的质量要求，逐渐成为MAH衡量受托生产企业质量管理水平的标准之一。

对于如何建立和完善与MAH的质量沟通机制，提出的建议包括：1）受托生产企业应建立受托生产管理程序，明确在与MAH签订质量协议后，需将协议条款进行内部转化，并通过一定的书面方式实现在受托生产企业内部传递。比如通过培训的方式将MAH的质量要求告知生产企业内部相关人员，或通过质量信息告知函等方式在企业内部发布MAH的质量要求。2）受托生产企业内部的质量相关流程（如偏差、变更、OOS等）中应设立向MAH汇报和结合MAH意见进行处理的环节，才能确保MAH质量要求的落地实施。例如受托生产企业在日常生产中发生偏差、变更等质量事件时，应当有相应的机制触发生产企业在规定的时限内向MAH进行汇报，并按照既定的程序配合完成调查和风险分析、沟通和评估，配合MAH开展有效的生产质量控制。