胰岛素周制剂Icodec 胰岛素Ⅲ期临床研究浅析

纪立农

北京大学人民医院，北京 100853

糖尿病的全球流行带来巨大的医疗负担，我国面临的糖尿病防治的挑战也是空前严峻。2021 年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）发布的全球糖尿病地图数据显示，我国20～79岁的糖尿病患者人数高居全球榜首，2021 年估计为1.41 亿，预计到2045 年将达到1.74 亿［1］。2021 年12 月JAMA 刊登的一项来自中国慢性病及其危险因素监测的成果显示，2018 年我国的估计糖尿病标化患病率高达12.4%，糖尿病及糖尿病前期的总体患病率达50.5%，在接受治疗的糖尿病患者中，糖化血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）＜7%的比例仅为50.1%［2］。

血糖控制不佳的一个重要原因为胰岛素起始治疗延迟。由于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）不断进展的特性，多数患者的治疗需要不断强化，在生活方式干预基础上还需进一步联合口服降糖药以及胰岛素治疗［3］。而目前的胰岛素制剂均需注射给药，注射治疗造成的负担、对注射治疗和胰岛素不良反应的恐惧以及对生活质量的影响等因素导致胰岛素起始治疗往往需克服重重障碍［4］。研究发现，需要起始胰岛素治疗的T2DM 患者从被推荐至起始胰岛素治疗平均时间为790 d［5］。胰岛素起始治疗的延迟导致血糖控制困难，并进而引起糖尿病并发症风险的增高［6-7］。

即使在起始胰岛素治疗之后，对胰岛素治疗的依从性不佳仍是血糖控制达标的一大障碍。一项全球在线调查研究［8］显示，1/3 的糖尿病患者胰岛素治疗的依从性不佳。胰岛素注射次数频繁是导致治疗依从性欠佳的主要原因之一，上述调查发现，59%的医生认为注射次数是患者遵嘱进行胰岛素治疗的一大阻力；同时有93%的胰岛素治疗患者提出，希望有一种良好控制血糖、但又无须每日注射的胰岛素治疗方法。

减少注射次数有助于提高治疗依从性，在同样需要注射给药的胰高糖素样肽-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）研究中已证实这一观点。STAY 研究［9］分析了美国临床实践中GLP-1RA 周制剂与日制剂的治疗依从性和持久性，结果发现，周制剂较日制剂显著提高治疗依从性和持久性。在治疗持续6 个月和12 个月时，GLP-1RA 周制剂的治疗依从性分别较日制剂提高23%和35%（均P＜0.01）。同理，与现有基础胰岛素日制剂相比，胰岛素周制剂将注射次数从每年365 次减少至52 次，可大大减轻治疗负担，有助于胰岛素起始治疗、提高起始后胰岛素治疗依从性。胰岛素周制剂的研发意味着一种胰岛素治疗新模式即将创立，有望显著改善糖尿病患者血糖控制达标率不尽如人意的现状。

Icodec 胰岛素作为研究进度较快的胰岛素周制剂，大部分Ⅲ期临床研究已经完成。本文将以其为例，从作用机制、药理学和临床研究等方面介绍和浅析胰岛素周制剂研临床研究进展，重点介绍6 项Ⅲ期临床试验。

1 Icodec 胰岛素作用机制

胰岛素周制剂Icodec 胰岛素基于脂肪酸酰化技术，在人胰岛素分子基础上，通过替换氨基酸、添加脂肪酸侧链延长作用时间，使得每周只需注射一次便能有效的维持胰岛素的有效血浓度。在Icodec胰岛素的分子结构中，去除人胰岛素分子B30（B链第30 位氨基酸苏氨酸）和在B29K（B 链第29位赖氨酸）处连接20 碳脂肪酸侧链使其获得很强的与白蛋白可逆结合的能力，替换氨基酸A14E（A链第14 位的酪氨酸替换为谷氨酸）、B16H（B 链第16 位的酪氨酸替换为组氨酸）、B25H（B 链第25 位的苯丙氨酸替换为组氨酸）可增加分子稳定性，降低酶对其降解作用，减少胰岛素受体介导的清除，延长半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替换增加Icodec 胰岛素的可溶性，使得Icodec 胰岛素每周一次的注射体积与每日一次的基础胰岛素制剂相似［10］。Icodec 胰岛素皮下注射后血浆药物浓度中位达峰时间为16 h，半衰期长达196 h［10］，在给药3～4 次后达到稳态［11］，稳态下每周给药的降糖疗效日间分布接近平均［12］。

2 Icodec 胰岛素Ⅱ期临床研究

目前已完成3 项关于Icodec 胰岛素的Ⅱ期临床研究。一项在未接受过胰岛素治疗的T2DM 患者中进行的Ⅱ期临床研究［13］显示，Icodec 胰岛素组自基线到治疗第26 周的HbA1c 水平变化、HbA1c达标患者比例、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平变化、身体质量变化以及低血糖发生率均与甘精胰岛素U100 组相似，但Icodec 胰岛素组9 点自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）治疗前后变化更显著，葡萄糖目标范围（time in range，TIR）时间增加，胰岛素剂量减少。另一项Ⅱ期试验［14］在未接受过胰岛素治疗的T2DM 患者中将三种Icodec 胰岛素的滴定方案（A 组：目标为4.4～7.2 mmol/L，调整±21 U/周；B 组：目标为4.4～7.2 mmol/L，调整±28 U/周；C 组：目标为3.9～6.0 mmol/L，调整±28 U/周）与甘精胰岛素U100 相比较，结果显示，Icodec 滴定B 组TIR 显著优于甘精胰岛素U100 组；Icodec 胰岛素滴定C组HbA1c 改善显著优于甘精胰岛素U100 组；且有临床意义（2 级，血糖＜3.0 mmol/L）和严重低血糖（3 级，伴有严重认知障碍，需外部援助恢复）事件数均较低。还有一项Ⅱ期临床研究［15］在既往基础胰岛素控制不佳的T2DM 患者中评估两种不同的Icodec 胰岛素转换方案和甘精胰岛素U100 治疗16周后的疗效和安全性。结果显示，与甘精胰岛素U100 组相比，Icodec 胰岛素负荷剂量组TIR 显著更优，HbA1c 水平较基线变化更显著，各组低血糖发生率相似。

Ⅱ期临床研究结果初步验证了Icodec 胰岛素每周一次治疗具有安全性与有效性，为Ⅲ期临床试验的开展提供了重要的参考信息。

3 Icodec 胰岛素Ⅲ期临床研究

ONWARDS［16］是Icodec 胰岛素的全球Ⅲ期临床研究项目，目的是评估Icodec 胰岛素在不同类型、不同治疗背景的糖尿病患者中的有效性和安全性。ONWARDS1-6 试验均为IIIa 期的双臂、随机、阳性对照、治疗达标研究，在为期2 周的筛选期后，受试者按照1:1 的比例随机分配至Icodec 胰岛素每周一次或对照治疗每日一次治疗组。治疗期间，受试者每周或每两周一次接受访视。在末次药物治疗后1 周进行治疗结束访视。除ONWARDS 3 试验采用双盲、双模拟设计外，其他试验为开放标签设计。其中ONWARDS 1、3 和5 试验是在未使用过胰岛素的T2DM 患者中进行，代表着非胰岛素降糖药治疗血糖控制不佳需要起始胰岛素治疗的T2DM人群，在ONWARDS 5 试验中纳入真实世界元素和数字化剂量滴定方案。ONWARDS 2 和4 是在已接受胰岛素治疗的T2DM 患者中进行，评估由每日一次或两次基础胰岛素治疗转为Icodec 胰岛素每周一次治疗26 周的疗效与安全性。ONWARDS 6 是在1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者中进行，评估Icodec 胰岛素每周一次联合每日多次门冬胰岛素注射的基础-餐时方案的有效性和安全性。

ONWARDS 2 是一项Ⅲa 期、多中心、随机、开放标签的治疗达标试验，目的是在526 例既往接受每日一次或两次基础胰岛素联合非胰岛素类降糖药治疗的成年T2DM 患者中，评估转换为每日一次德谷胰岛素或每周一次Icodec 胰岛素治疗的有效性和安全性。主要终点为HbA1c 较基线的改变。次要终点包括持续血糖监测（continuous glucose monitoring，CGM）相关终点，糖尿病治疗满意度问卷评分（Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire，DTSQ），FPG 和身体质量的改变、胰岛素周剂量以及2 级和3 级低血糖。结果显示，Icodec 胰岛素和德谷胰岛素组的基线特征相当，基线HbA1c 分别为8.2%和8.1%，Icodec 胰岛素组治疗26 周的HbA1c 降幅高于德谷胰岛素组，分别为0.93%和0.71%，估计治疗差异为-0.22%（非劣效性P＜0.001，优效性P=0.002 8）。Icodec 胰岛素和德谷胰岛素组FPG 降幅相似，两组的TIR（3.9-10.0 mmol/L）、低于目标范围时间（time below range,TBR＜3.0 mmol/L）和高于目标范围时间（time above range,TAR＞10 mmol/L）均差异无统计学意义。Icodec 胰岛素组血糖达标（HbA1c＜7%）率高于德谷胰岛素组，分别为40.3%和26.5%（P=0.001 9）。两组严重或有临床意义低血糖的发生率差异无统计学意义，分别为0.73 和0.27 起事件/患者年（P=0.078 2）。Icodec 胰岛素组血糖达标且不伴低血糖的患者比例高于德谷胰岛素组，分别为36.7%和26.8%（P=0.022 3），Icodec 胰岛素组DTSQ 评分自基线变化高于德谷胰岛素组，分别为4.22 和2.96（P=0.003 6）。DTSQ 评估治疗满意度的部分包括6 个问题，涵盖便捷性、灵活性、满意度、推荐度4 个维度［17］。该试验显示，相较于德谷胰岛素，Icodec 胰岛素的HbA1c 降幅达成优效，低血糖发生率相似，且治疗满意度变化更高［18］。

ONWARDS 1 试验［16］是一项随机、开放标签的治疗达标试验，未使用过胰岛素的成年T2DM 患者随机接受Icodec 胰岛素每周一次或甘精胰岛素U100 每日一次联合非胰岛素降糖药治疗。除随机化时停用磺脲类和格列奈类药物外，受试者可继续试验前非胰岛素背景治疗。随机治疗持续78 周，是ONWARDS 试验中为期最长的一项。在52 周的主体阶段后评估Icodec 胰岛素的疗效与安全性，并在26 周延长阶段后进一步评估有效性和长期安全性。主要终点为HbA1c 较基线的改变。

ONWARDS 3 试验［16］是一项双盲、双模拟的治疗达标试验，受试者随机接受Icodec 胰岛素每周一次或德谷胰岛素每日一次联合非胰岛素降糖药治疗26 周。除磺脲类或格列奈类药物应根据研究者判断减量50%之外，受试者可继续试验前药物治疗。主要终点为HbA1c 较基线的改变。

ONWARDS 5［16］的目的是评估使用自动剂量指导系统（辅助自我剂量滴定）的Icodec 胰岛素每周一次治疗相对于每日一次基础胰岛素类似物治疗的有效性和安全性。该试验纳入未接受过胰岛素治疗的T2DM 受试者，并将随机元素和真实世界设计相结合，目的是更好地反映Icodec 胰岛素在真实临床实践背景下的潜在应用。该试验为开放标签设计，纳入当前非胰岛素降糖治疗控制不理想且需起始基础胰岛素治疗的T2DM 患者，较ONWARDS1 和3试验采用更宽泛的HbA1c 和身体质量指数入选标准。为了反映真实世界治疗场景，允许使用任何非胰岛素降糖背景治疗，但格列奈类和磺脲类药物需根据研究者判断减量50%。受试者随机接受Icodec胰岛素每周一次或德谷胰岛素、甘精胰岛素U100及甘精胰岛素U300 中的一种基础胰岛素类似物每日一次治疗52 周。由于采用真实世界元素，该试验还将提供关于治疗依从性和持久性的信息。

ONWARDS 4 是在已接受基础-餐时胰岛素方案的病程更晚期的T2DM 患者中评估Icodec 胰岛素联合餐时胰岛素的应用。受试者随机接受Icodec 胰岛素每周一次或甘精胰岛素U100 每日一次联合门冬胰岛素每日2～4 次注射，可联合或不联合非胰岛素降糖药。除随机化时停用磺脲类和格列奈类药物外，可继续使用非胰岛素背景降糖治疗。主要终点为HbA1c 较基线的改变［16］。

ONWARDS 6 是在成年T1DM 患者中评估Icodec 胰岛素的应用。在这项开放标签试验中，受试者随机接受Icodec 胰岛素每周一次或德谷胰岛素每日一次联合门冬胰岛素每日多次注射的基础-餐时治疗52 周。在26 周的主体阶段后评估Icodec 胰岛素的效应，并在随后26 周的延长阶段后评估在成年T1DM 患者中的长期安全性［16］。

4 小结

糖尿病患病率及其所致公共卫生负担正在不断增加，而目前的疾病控制情况却不容乐观。胰岛素起始治疗延迟和起始后治疗依从性不佳是导致糖尿病患者血糖控制不理想的重要原因。每周注射一次的Icodec 胰岛素可减少注射次数，减轻胰岛素治疗负担，有助于提高治疗依从性。目前Icodec 胰岛素的循证证据体系已经形成，药代动力学（PK）和药效动力学（PD）研究证实其满足每周一次给药，Ⅱ期试验初步验证其与基础胰岛素日制剂相比具有相似的疗效和安全性，Ⅲ期临床研究ONWARDS 2 结果显示在已使用胰岛素的T2DM 患者中，Icodec 胰岛素较德谷胰岛素HbA1c 降幅更优、低血糖发生风险相似、治疗满意度变化更高。预期随着Ⅲ期临床研究结果的陆续公布，胰岛素周制剂的时代巨幕即将拉开。