深度学习算法在肝细胞肝癌影像学诊疗领域的研究进展

朱永月, 周 舟, 李艳若, 郭 伟, 王默涵, 王道清*

1. 河南中医药大学, 河南 郑州 450046; 2. 河南中医药大学第一附属医院, 河南 郑州 450000

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的消化系统恶性肿瘤,是原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)最常见的病理类型,占比85%～90%[1],以下简称“肝癌”。原发性肝癌发病率和死亡率居高不下,世界范围内原发性肝癌已成为第六大常见恶性肿瘤,是癌症相关死亡的第三大病因[2];全国范围内其发病率已居第四位,死亡率仅次于国内肿瘤致死率最高的肺癌,严重威胁人们的生命健康。临床治疗原发性肝癌的首选手段为手术切除[3],但因其起病隐匿,大多数患者初诊时已为病程晚期,失去了最佳手术机会[4]。研究表明全球范围内肝癌人群的五年生存率较低[5],而早期肝癌患者的五年生存率要远高于晚期肝癌患者,因此肝癌的早期诊断及治疗可以显著提高患者的生存质量和生存率[6]。临床筛查典型HCC病灶的影像学方法有超声造影、多期相增强CT及多参数MRI[7],然而部分病灶尤其是早期肝癌病灶缺乏典型的影像学特征,且成百上千张扫描图像的诊断依赖于医生的肉眼经验,因此,基于大量数据分析的机器学习在影像病灶检出方面有着突出优势。对肝细胞肝癌患者进行及时诊断、精准治疗及预后评估以提高其生存质量和生存率一直是临床研究的重难点,医学影像领域急需一种实现肝癌自动化诊断的辅助方法。

近年来,随着计算机技术的迭代,计算机辅助诊断(computer aided diagnosis,CAD)系统成为医工结合领域研究的热点之一[8,9]。人工智能(artificial intelligence,AI)作为计算机领域的新兴技术,发展迅速,以深度学习算法为代表的AI技术在肺癌、结直肠癌、乳腺肿瘤、前列腺癌等多种疾病研究领域已经展现出较好的应用前景,已成为提高临床诊治水平和服务能力的重要支撑[10]。目前,深度学习算法在肝癌方面的应用主要包括肿瘤病灶的检出与诊断、病理分型分级[11]、预后评估[12]等方面。深度学习算法为肝细胞肝癌的诊治提供一种智能化方法,本研究对国内外深度学习算法应用于肝细胞肝癌影像学诊疗领域的相关研究进行综述。

1 深度学习概述

机器学习(machine learning,ML)是AI的一个重要分支,利用从大量数据中学习到的规律对未知数据进行预测[13],包括人工神经网络、支持向量机、主成分分析等。ML可用于解决医学中的分类、聚类、回归及特征选择等问题,根据其基础任务可分为监督学习、无监督学习和强化学习。深度学习(deep learning,DL)是ML在计算机视觉领域的一个子集[14],是一类神经网络算法的统称,如卷积神经网络(convolutional beutral network,CNN)、对抗神经网络、递归神经网络、深度置信网络等,主要应用于计算机视觉领域的目标检测、图像分类或分割、人脸识别等。传统的ML算法要求在学习之前从图像中提取特征,然后基于大量的训练数据构建通用的分类模型;而DL框架中卷积层的应用使得其在学习过程中即可完成特征提取步骤。因此,比起传统的ML算法,DL算法可自动学习有用的数据特征,减少对手工标注特征的需求,极大地提高模型的预测效能。随着大量有标签图像数据的出现及算法本身计算能力的大幅提升,深度学习正在逐渐取代传统算法成为最先进的机器学习算法[15]。

深度学习中最重要、最典型的算法为卷积神经网络[16]。自2012年CNN迎来复兴以来,深度学习更是得到了长足的发展,广泛应用于医学中的图像处理领域[17]。CNN是一种前馈神经网络,具有优越的高性能图像识别功能,专门处理类网格结构的数据[18]。CNN由输入层、卷积层、池化层、全连接层和输出层组成,由于其最后一层结构通常为全连接层,导致输出结果丢失许多图像细节,无法做到对医学图像的精确分割,且传统的CNN如AlexNet、VGGNet等要求输入固定大小的图片,导致该类CNN模型计算代价较高,由此产生了全卷积网络(full convolutional natwork,FCN)。FCN与CNN最大的不同在于FCN将CNN的全连接层替换为卷积层,使得输出结果保留了图像的空间特征,实现了像素级别的预测。FCN也自此成为语义分割的基本框架,后续的一些深度算法皆由其改进,如非常适用于医学图像分割的U-Net、级联全卷积网络、ResNet残差网络等。然而,深度学习在建模过程中会受制于数据规模过小而出现过拟合现象,为解决这一问题,许多研究者尝试在深度学习框架中加入一些新的、高性能的模块算法以提高模型的鲁棒性,如残余块、RELU激活函数、Skip Connection等,使深度架构更稳定、更强大。

2 深度学习算法在HCC诊疗中的应用

肝癌的精确诊断、预后评估等对于确定患者的最佳治疗方法尤为重要[19,20]。深度学习改变了传统的影像诊断模式,已在肝脏恶性肿瘤的诊疗方面表现出较高的性能。临床医生基于先进的深度网络算法对肝癌病灶进行检出、疾病诊断及预后预测等,极大地提高了肝癌诊疗效率。深度学习算法辅助肝癌诊疗可造福于广大肝癌患者,这对于临床上制订肝脏恶性肿瘤的整体防治策略具有重要意义。

2.1 DL算法应用于HCC病灶的检出诊断

影像学检查是影像特征表现典型的HCC病灶筛查的主要手段,而对于影像特征不典型病灶,有创的穿刺活检仍被认为是其确诊的金标准。DL算法的出现为临床诊断不典型肝癌病灶开拓了一种新思路,通过对肿瘤的深浅层特征进行提取,挖掘出其潜在特性以精准检出肿瘤病灶。Shukla等[21]在深度学习算法的辅助下开发了一种级联全卷积神经网络进行肝癌病灶的分割与检测,最终取得了较高的整体性能。Zhen等[22]联合肝脏肿瘤患者的临床与实验室资料、MRI增强前后影像,基于CNN建立肝癌的自动分类模型,证实了深度学习模型可作为一种准确且高效能的肝脏肿瘤辅助诊断工具。Al Duhayyim等[23]引用一种用于医学图像中肝癌识别的HRO-DLBLCC混合优化模型,将此深度学习驱动模型应用于肝癌病灶的检测,并证实此改进模型有较大的应用价值。此外,李睿等[24]基于CNN建立多个二维及三维模型对肝癌病灶进行识别与分类,其中3D-CNN模型的整体分类效能最优,其AUC、准确率、敏感度分别达到了0.85、85%、80%。既往研究均表明,基于深度学习算法对肝癌病灶进行检出、诊断,可在提高诊断效率的同时实现较高的诊断效能,不失为一种智能化的肝癌检出与诊断方式。

2.2 DL算法应用于HCC的分级及病理分型

DL算法凭借其不断进步的高性能算法逐渐被应用到医学领域当中,其中组织病理学肿瘤分类是其应用于医学领域的一个常见的诊断任务,尤其在肝脏肿瘤的病理分型任务上DL算法已实现了高精度。PLC主要包括HCC、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)及混合型肝癌,不同病理类型的肿瘤应当采取不同的治疗措施[25]。Kiani等[11]从病理角度层面出发,使用CNN区分HCC和ICC两种亚型并取得了较高的精度,为AI辅助某些亚专业性的诊断任务提供了新思路。Wu等[26]开发了一种基于多期相增强MRI影像数据的DL算法,对LR-3、LR-4及LR-5的肝癌进行分级,结果显示用于病灶LI-RADS分级的AlexNet CNN模型显示出与放射科医生相当的预测准确性,这对肝癌诊断中LR-3及恶性程度更高的LR-4/LR-5肝病灶的临床指导具有一定价值。由此可见,基于自动从数据中学习深层次信息的深度学习算法,可构建高性能预测模型,从而实现HCC自动分级及病理分型。

2.3 DL算法应用于HCC的预后评估

手术切除是治疗肝癌尤其是早期肝癌最有效的方法,然而高复发率与高转移率使得肝癌的五年乃至长期生存率极低[27]。AI在肿瘤的预后方面表现出一定性能,利用深度学习算法可对肝癌患者的预后进行评估。根据肝癌不同的风险等级可制订不同的治疗方法,较高风险的HCC应积极进行放化疗、TACE(transcatheter arterial chemoembolization)治疗或行肝移植术等[28],对于低风险的HCC应当定期随访、观察。Peng等[29]结合经肝动脉化疗栓塞术后患者的CT图像,利用CNN有效预测了患者术后的治疗反应;Morshid等[30]同时结合CT图像与临床因素,利用两个CNN模型通过提取特征以预测TACE反应,使临床数据与CT图像特征相结合,建立深度学习模型以改善患者预后。深度学习算法在评估HCC患者射频消融术后预后方面也具有较大优势。Wu等[31]基于深度神经网络对经RF(radio frequency)治疗的HCC患者建立术后复发预测模型,证实所建模型具有强大的预测能力,可作为临床决策及术后预测的一种支持性方法。诸多研究证实,深度学习算法有助于评估肝癌患者的预后。

3 总结及展望

随着新的深度学习算法不断涌现,肝癌的诊断、治疗及预后相关模型的性能更为出色。基于DL算法进一步改进模型,优化所构建模型的整体性能,提高模型的泛化能力,这是未来DL算法研究的趋势。然而,目前DL算法应用于肝癌的大多数研究都局限于直径较大的病灶,而HCC在不同的发展时期分别被称为再生结节、异型增生结节及早期肝细胞癌等,不同发展时期的病变防治措施不同,对一些尺寸较小的尤其是肝硬化背景下的肝癌病灶进行早期诊断,有助于此类患者的治疗及预后,一定程度上可遏制肿瘤的进展[32]。因此,未来研究可关注早期HCC病灶的智能化检出、诊断等,针对这部分人群展开研究,以完善临床肝细胞癌患者的整体治疗方案。

同时,随着国产智能技术的崛起及科技产品在国民生活的应用,开发国产的AI产品显得迫切而必要,若能基于国产开发平台,利用迭代的DL算法,结合肝癌尤其是小肝癌的CT影像数据继续展开研究,一方面可为未来肝癌的整体化研究拓展新的领域,另一方面为国产AI技术的鲁棒性和可推广性提供更多的循证医学证据。