多发性早期胃癌特征的研究进展

郭芷均 综述 丁士刚 审校

(北京大学第三医院消化科 幽门螺杆菌感染及上胃肠疾病防治研究北京市重点实验室，北京 100191)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指局限于黏膜及黏膜下层的胃癌，无论是否有淋巴结转移。随着消化道内镜技术的应用，多发性早期胃癌(multiple early gastric cancer，MEGC)并不少见。一般将MEGC分为同时性多发性早期胃癌(synchronous multiple early gastric cancer，SMEGC)和异时性多发性早期胃癌两类。前者定义为同时发现1处以上的EGC病灶，或者1年内发现1处以上EGC病灶；后者定义为在初始内镜下切除1年后，在原发部位之外新发的EGC病灶。多发性胃癌的主副病灶定义为：病灶浸润深度一样时，直径最大的病灶是主病灶，余为副病灶；当浸润深度不同时，侵犯深度最深的病灶是主病灶，余为副病灶；如果病灶超过3个，第2处主病灶为副病灶。

接受内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)的EGC患者SMEGC及异时性多发性胃癌病灶的发现率分别为2.7%～11.9%[1,2]和2.6%～18.9%[3～5]。MEGC病灶可以通过ESD直接切除，但19%～27%的SMEGC会被漏诊[6，7]，如漏诊多发性病灶，会增加后续治疗的成本及手术创伤。SMEGC的临床病理特点，国内目前仅有零星的几篇文献汇总，缺少对包含异时性多发性早期胃癌在内的MEGC临床病理特征的文献整理，本文对MEGC的临床、内镜、病理特征进行文献总结，旨在为临床内镜医生提供参考，加强对危险人群的识别与长期随访，降低MEGC的漏诊风险。

1 MEGC的临床特点

1.1 SMEGC的临床特点

高龄、男性是SMEGC的主要危险因素之一[2,8]，病灶的多发风险随着年龄增长而增加。男性在SMEGC患者中占比高达85.2～88.9%[1,2,9]，显著高于单发EGC患者。

SMEGC中有吸烟史的患者比例高于单发EGC患者[10]。Xu等[11]用1361例EGC或胃异型增生构建的SMEGC预测模型显示，胃癌家族史、65岁以上、镜下见黏膜表面发红可以作为预测同时性病变的指标，受试者工作曲线下面积为0.719(95%CI：0.634～0.794，P<0.001)。关雪等[7]对10例漏诊的SMEGC回顾性分析显示，有肿瘤家族史及合并症的老年男性更需要警惕遗漏病灶的可能。近5年文献报道SMEGC的危险因素见表1。

1.2 异时性多发性早期胃癌的临床特点

异时性胃癌以男性为主且平均年龄更高，一项meta分析结果显示老年、男性与发生异时性胃病变的风险呈正相关，此外，较低的血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ可能增加患异时性胃癌的风险[18]。

Ishioka等[5]研究显示有吸烟史是异时性胃癌的危险因素，肿瘤家族史可能增加异时性胃癌的发病风险[18]。韩国一项包含11 568例队列研究显示他汀用药史会降低内镜下切除术后异时性胃癌风险[19]。日本一项多中心研究[20]显示内镜下切除术后患者使用根除幽门螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)抗生素或益生菌药物可能会降低异时性胃癌的发生。异时性多发性早期胃癌的危险因素见表2。

表1 SMEGC的危险因素

表2 异时性多发性早期胃癌的危险因素

2 MEGC的内镜下特点

2.1 SMEGC的内镜下特点

2.1.1 肿瘤直径、深度 SMEGC的主病灶明显小于单发EGC，肿瘤直径≤2 cm是发生SMEGC的独立危险因素[6,8]。高玮等[2]、朱旭东等[15]研究显示主副病灶之间的肿瘤大小存在正相关，主病灶越大副病灶亦越大。48.1%～88.9%的SMEGC主病灶局限于黏膜内[1,2,16]。Jeong等[9]回顾分析1529例ESD的临床资料，黏膜下浸润是发生SMEGC的独立危险因素。主副病灶浸润深度一致率高(87.5%～88.9%)也反复在多项研究中被强调，且主副病灶都主要集中在黏膜层[2,16]。

2.1.2 肿瘤部位 李慧等[14]、李荣雪等[16]分别对390、231例EGC的回顾性分析显示，首发病灶纵向位置位于胃中、下1/3是SMEGC发生的独立危险因素，其中以胃下1/3的相对危险度更高[6]；从水平位置来看，水平方向似乎没有特定的好发部位，少数研究认为SMEGC位于胃后壁的比例较单发病灶更高。主副病灶的分布部位同样存在关联性，50.0%～84.6%的同时性主副病灶位于相同的纵向区域，27.3%位于相同水平区域[6,25]。

2.1.3 形态 Lee等[25]报道SMEGC及同时性多发性异型增生最常见的大体形态类型是扁平隆起型(81.8%，36/44)，隆起型在SMEGC病灶中也不少见(47.1%～52.5%)[16,17]，无溃疡的比例可能较高(70.4%，19/27)[1]。扁平型或凹陷型的SMEGC更容易被漏诊[17]。主副病灶内镜下大体分型的一致率为51%～96.3%[15]。黏膜表面发红作为一个重要的内镜下表现，提示存在同时性病灶的风险可能更高，且被应用于Xu等[11]构建的SMEGC风险预测模型中。可操作的与胃癌风险联系的肠化生评估(operative link for gastric intestinal metaplasia，OLGIM)为高分级(Ⅲ/Ⅳ级)与SMEGC的发生显著相关[10]，镜下见病灶周围黏膜中重度肠化生、慢性萎缩性胃炎等表现[2,6,13,14]需特别注意出现SMEGC的风险。

2.2 异时性多发性早期胃癌的内镜下特点

2.2.1 部位、深度 初始病灶多发的EGC患者未来有更高的可能性发生异时性多发性胃癌[23]，因此，规律的随访必不可少。日本临床肿瘤研究组开展的确证性试验JCOG0607的一篇事后分析[3]分析317例首次诊断为单发分化型EGC，异时性胃癌的原发病灶位于胃中部更多见。初始病变位于胃下1/3是发生异时性胃癌的独立危险因素[12]。Lee等[25]研究显示56.0%(56/100)的异时性胃癌主副病灶位于同一纵向位置，1/3的病灶可能位于同一水平位置。从浸润深度来看，未分化型异时性胃癌伴有深部浸润及溃疡的比例较分化型癌更高[5]。黄可婷等[22]对17例EGC及高级别上皮内瘤变分析认为黏膜下浸润可能是发生异时性多发性早期胃癌的风险因素，但仍缺乏大样本的研究证据。

2.2.2 形态 异时性多发性早期胃癌的大体形态可能与Hp感染状态相关。Kato等[26]报道Hp根除后的异时性多发早期胃癌多呈凹陷型(66.0%，31/52)，未根治Hp的异时性胃癌肿瘤大体形态以隆起型为主(60.7%，17/35)。病灶形态呈凹陷型与异时性多发性早期胃癌的发生呈负相关[3]，间接佐证Hp感染在异时性胃癌中的作用。异时性胃癌大体形态以Ⅱc为主(77.8%，77/99)[5]，半数以上的异时性病灶与原发灶具有相同的大体形态(69.0%,69/100)及组织学特征(56.0%，56/100)，说明两者可能存在相似的起源[25]。Fukushima等[27]对115例ESD术后分析，镜下发现胃黄色素瘤是可行的预测指标，用来预测病灶的多发性。周围黏膜背景同样有提示意义，Hp根除后异时性多发性早期胃癌的内镜下京都分类评分往往高于5分，萎缩性胃炎及肠化生常延伸到胃体[28]。黄戬等[4]报道病灶周围黏膜中重度萎缩是分化型EGC发生异时性胃癌的独立危险因素。

3 MEGC的病理特点

3.1 SMEGC的病理特点

3.1.1 分化类型 SMEGC病灶以分化型癌为主[3]，原因可能与患者多有Hp感染史相关，此背景上发生的肿瘤分化程度相对更高，组织学类型以中高分化管状腺癌为主[29,30]。SMEGC主副病灶分化程度一致性高达81.2%[16,17]。超过半数的MEGC或异型增生与原发灶的组织学类型相同[25]。

3.1.2 分子分型 同时性胃癌病灶之间的分子亚型一致性高[31]。20%～22%的MEGC病灶为错配修复功能缺陷(dMMR)表型[29,30]，且以MLH1和PMS2表达降低为主。Mizuguchi等[29]通过对黏膜内癌的遗传标志检测，合并Hp感染的微卫星稳定表型的同时性黏膜内癌可能存在共有的基因突变，如抑癌基因APC、TP53、CDKN2A或CDKN2B局部缺失，可能为预测病灶多发性风险提供线索。Takaoka等[30]对31例MEGC常见突变的分析显示，病灶间的基因突变位点各不相同，dMMR病灶并中未出现RNF43、PTEN、TGFBR2等常见突变。因此，分子分型在预测病灶多发性中的价值仍不确定。

3.2 异时性多发性早期胃癌的病理特点

3.2.1 分化类型 异时性多发性早期胃癌以分化型为主[3]，且分化型癌是异时性胃癌的强预测因子。Ishioka等[5]比较未分化型和分化型胃癌的异时性发生率，分化型原发EGC有25.7%(90/350)发生异时癌，显著高于未分化癌(5.1%，9/175)。日本的多中心临床试验JCOG1009/1010[32]结果提示未分化型EGC行治愈性ESD后通常不会发生异时性胃癌(5年异时性胃癌的累积发生率为1.0%)。

3.2.2 分子分型 与SMEGC类似，Kim等[31]研究显示异时性胃癌病理的分子分型以微卫星稳定/p53(+)为主，女性患者中dMMR亚型可能相对更多，且异时性胃癌的分子亚型与年龄、肿瘤部位、肠化生或Hp感染状态均无统计学关联。Hp感染后异时性黏膜内癌肿瘤间存在异质性[29]，常表现为微卫星稳定或缺乏常见的基因拷贝数畸变。Kim等[33]研究显示Hp根除治疗在预防微卫星不稳定患者异时复发方面可能效果不佳，但在预防微卫星稳定患者的胃癌复发中可能更有益。

4 Hp感染对MEGC发生的影响

Hp感染可能会增加患SMEGC的风险，SMEGC中Hp感染率高达87.1%[30]，但有部分相反观点认为Hp感染不是SMEGC的危险因素[2,14]。相对于Hp感染对SMEGC的影响仍存在争议，持续Hp感染是影响EGC异时性复发的最重要危险因素之一，未分化型异时性胃癌中基本存在Hp感染[5]。日本一项多中心回顾性研究[26]显示根除Hp能降低轻～中度萎缩性胃炎患者ESD术后多发性胃癌的发生。Choi等[34]随机对照研究纳入396例，其中194例接受Hp根治，202例接受安慰剂对照，2组分别有7.2%(14/194)和13.4%(27/202)发生异时性胃癌，证明Hp根除有助于预防异时性多发性胃癌的发生。

5 小结

SMEGC患者更倾向于有以下特征：高龄男性、有吸烟史、胃癌家族史、肿瘤直径≤2 cm、位于胃中下1/3、形态扁平、黏膜表面发红、病理呈分化型等。老年男性，既往发现同时性多发病灶、有吸烟史、他汀用药史、病理为分化型的患者需要警惕异时性多发性早期胃癌的风险。Hp持续感染、萎缩性胃炎伴中重度肠化生会增加MEGC的发生。主副病灶在临床病理学特征上存在相似之处对内镜医生具有提示意义。临床内镜医生需要关注此类人群，加强对危险人群的识别与长期随访，通过更加细致的内镜检查降低多发性胃癌的漏诊风险。