化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤不同给药次数对异位妊娠的疗效及保留输卵管功能的影响

侯宇飞 卜范玉

异位妊娠（ectopic pregnancy, EP）是指受精卵在子宫体腔以外的部位着床和发育，占所有妊娠的1.3%～2.0%，其中又以输卵管妊娠最为常见，约占所有异位妊娠的80%[1]。患者在临床上主要表现为腹痛、腹部坠落感、阴道出血等，严重情况下可出现休克，若不及时治疗，可影响患者的再次生育能力，甚至导致死亡。研究显示，异位妊娠死亡患者占所有妊娠相关死亡人数的2.7%，凸显了及时有效治疗的重要性[2]。临床上对EP的治疗方式主要为药物保守治疗与手术治疗，但随着诊断技术的提高，很多EP能得以早期诊断，并且由于患者对保留生育能力的重视，目前临床上已有大量患者接受保留输卵管功能的药物保守治疗[3]。

甲氨蝶呤为保守治疗EP的主要药物，可降低血清β-人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,β-HCG）水平，抑制孕酮生成，加速黄体溶解，具有拮抗雌孕激素的作用，常见的给药方式有单剂量及多剂量两种，但关于甲氨蝶呤治疗的最佳剂量尚有争议[4]。如宁小军[5]的研究指出，多剂量甲氨蝶呤治疗EP的有效率高于单剂量，但也有研究表明，多剂量甲氨蝶呤治疗输卵管EP的不良反应发生率较高[6]。因此确定其给药方式，对提高甲氨蝶呤治疗有效率具有重要意义。化瘀消癓汤是一种中药方剂，主要组成成分包括赤芍、天花粉、丹参等，具有补血调经、调理冲任等作用，能调节生殖内分泌功能异常情况，其与甲氨蝶呤的联合用药效果尚未见报道。本研究就化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤不同给药次数对EP的疗效及保留输卵管功能的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年9月至2022年9月于辽宁省健康产业集团阜新矿总医院诊治的78例EP患者作为研究对象，按照随机数字表法分为观察组与对照组，各39例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：符合EP诊断标准[7]，具有保留输卵管功能的保守治疗指征；停经时间大于45 d；签署了知情同意书；20～45岁；已婚且有再次生育愿望。排除标准：入院前3个月内服用过激素类药物；依从性较差；精神疾病；盆腔炎性疾病；临床资料缺失。

1.3 治疗方法

所有患者均给予化瘀消癓汤治疗，化瘀消癓汤组方：丹参20 g、天花粉15 g、赤芍15 g、当归15 g、桃仁15 g、三棱10 g、莪术10 g、五灵脂10 g、炒蒲黄10 g、乳香10 g、没药10 g、枳壳l0 g、香附10 g、蜈蚣1条。水煎200 ml，早晚各一次服用，连续应用7 d。对照组给予甲氨蝶呤（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H20044282）单次给药治疗，观察组给予甲氨蝶呤多次给药治疗。甲氨蝶呤单次给药为肌内注射一次甲氨蝶呤20 mg，甲氨蝶呤多次给药为每天肌内注射甲氨蝶呤50～75 mg，连续应用7 d。

1.4 观察指标

1）疗效判定标准：显效：患者腹痛、阴道出血等临床症状消失，盆腔内包块缩小；有效：患者腹痛、阴道出血等临床症状改善，盆腔内包块不再增加；无效：未达上述标准甚至恶化[7]。治疗有效率（%）=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。2）记录两组腹痛消失时间、阴道出血停止时间、β-HCG恢复正常时间与包块消失时间。3）观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道反应、过敏反应、肝肾功能异常等。4）抽取两组患者治疗前后空腹静脉血4 ml，以1 500转/min离心10 min，离心半径为10 cm，分离上层血清，4 ℃低温保存。采用化学发光分析法测定β-HCG、孕酮、抑制素A和白细胞介素-8（IL-8）水平，试剂盒购自上海酶联公司。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 治疗有效率

观察组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗有效率比较

2.2 恢复情况

观察组腹痛消失时间、阴道出血停止时间、β-HCG恢复正常时间与包块消失时间均短于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者恢复情况比较(d,±s)

表3 两组患者恢复情况比较(d,±s)

组别 例数 腹痛消失时间阴道出血停止时间β-HCG恢复正常时间包块消失时间对照组 39 16.48±1.44 12.47±1.48 26.48±2.0930.48±1.87观察组 39 11.44±0.46 7.10±0.78 19.33±1.4325.33±2.11 t值 12.584 16.852 15.024 15.118 P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 不良反应

观察组和对照组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较

2.4 β-HCG和孕酮水平变化

治疗后两组血清β-HCG和孕酮水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组血清β-HCG和孕酮水平均低于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者β-HCG和孕酮水平变化比较(±s)

表5 两组患者β-HCG和孕酮水平变化比较(±s)

组别例数β-HCG(IU/L) 孕酮(nmol/L)对照组39观察组39 t值 P值 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后1 642.39±412.11968.92±172.61 27.35±4.2221.04±3.09 1 637.13±422.68762.78±140.67 27.34±4.1512.78±2.08 0.056 5.781 0.011 13.849 0.956 0.000 0.992 0.000

2.5 抑制素A、IL-8水平变化

治疗后两组血清抑制素A、IL-8水平均低于治疗前（P＜0.05），且观察组血清抑制素A、IL-8水平均低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者抑制素A、IL-8水平变化比较(pg/ml,±s)

表6 两组患者抑制素A、IL-8水平变化比较(pg/ml,±s)

抑制素A IL-8组别例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组39245.67±23.06158.56±12.86 10.29±0.896.82±0.47观察组39245.44±25.78103.86±11.57 10.26±0.683.54±0.44 t值 0.198 23.766 0.346 12.655 P值 0.832 0.000 0.765 0.000

3 讨论

EP又被称为宫外孕，如果不及时进行诊治，患者可能会出现大出血，甚至有死亡风险。根据《2022国民健康洞察报告》显示，随着生活节奏加速，性生活的开放，EP的发病率呈逐年上升且年轻化的趋势，成为妇科急腹症的主要疾病类型之一，其中输卵管EP发病率更是高达80%以上。临床上对EP的治疗方式主要为药物保守治疗与手术治疗，但手术创伤大，并发症多，且多数患者有保留生育能力的意愿，目前临床上已有大量患者接受保留输卵管功能的药物保守治疗。药物治疗包括米非司酮、甲氨蝶呤、氯化钾、前列腺素等，但单一药物治疗效果有效，在西药基础上联合中药治疗已被相关研究[8-9]证实。

中医将EP归为“腹痛”“癓瘕”等范畴，主要是由于患者禀赋不足、冲任失调、胞宫亏虚等因素引起，体征为肾气虚衰、精血亏虚。中医治疗EP具有安全性高、辨证性强等特点，可恢复正常卵巢功能，调整生殖内分泌功能异常情况，具有补血调经、调理冲任、疏肝健脾等功效[10]。化瘀消癓汤中的蜈蚣解毒散结，赤芍清热凉血，玄参可清热化瘀，天花粉可软坚消肿，破瘀散结，丹参、桃仁活血祛瘀，莪术活血破血，诸药合用，可发挥活血消瘾、祛瘀生新等功效，目前已有研究表明化瘀消癓汤对EP患者具有较好的治疗效果[11-12]。甲氨蝶呤属于叶酸拮抗剂，治疗输卵管EP的机制在于：1）降低四氢叶酸的合成量，阻止滋养细胞DNA合成，加速滋养细胞凋亡，从而杀灭胚胎细胞；2）破坏子宫壁绒毛，促进胚胎细胞凋亡，从而终止妊娠。虽甲氨蝶呤治疗输卵管EP的疗效已得到证实[13-14]，但其最佳使用剂量尚未达成共识。

本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组，腹痛消失时间、阴道出血停止时间、β-HCG恢复正常时间与包块消失时间均显著短于对照组，表明化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤多次给药能提高对EP的治疗效果，促进患者康复。原因分析：甲氨蝶呤是目前治疗EP的常用药物，滋养细胞对甲氨蝶呤的敏感性较高，其可以导致滋养细胞组织坏死，起到较好的杀胎效果，单次用药虽然安全性相对较高，但药效持续时间短，而多次给药可提高其杀胚能力，加快积血的吸收，缩短患者的康复时间，加快坏死组织的清除，提高患者的总体预后[15]，配合化瘀消癓汤的活血祛瘀、消肿止痛、清热利湿功效后效果更佳，因而观察组治疗有效率、临床症状改善程度均更好。

本研究中，治疗后两组血清β-HCG和孕酮水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组。表明化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤多次给药可降低EP患者血清β-HCG和孕酮水平。研究表明，血清β-HCG和孕酮水平在EP患者中的水平均高于未妊娠患者，其对于EP的诊断具有较高的灵敏度和特异度[16]。化瘀消癓汤以补肾为基石，活血助肾元，具有攻补兼施、虚实兼顾等功效，可直接调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，改善机体性激素分泌平衡。甲氨蝶呤多次给药可以降低卵泡刺激素水平，促进血液循环，增加卵巢和子宫的供血，减轻炎症反应，改善生殖内环境，从而调节患者的性激素分泌平衡。郭玉格与张海琴[17]的研究表明，甲氨蝶呤多次给药治疗效果较单次给药效果好，可有效调节机体性激素水平和炎症因子水平，与本研究结果相似。

EP的发生与发展伴随有多种细胞因子的异常表达，IL-8是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等分泌的细胞因子，正常孕母免疫系统中体液免疫反应增强，IL-8表达水平较低[18]。EP可影响胚胎发育，导致IL-8水平相对升高。抑制素A可参与胎盘等的分化调节，其表达上升有利于滋养细胞增殖，导致患者病情恶化。本研究结果显示，治疗后两组血清抑制素A、IL-8水平均明显低于治疗前，且观察组血清抑制素A、IL-8水平均显著低于对照组，表明化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤多次给药能降低患者血清抑制素A、IL-8水平。从机制上分析，甲氨蝶呤多次给药可阻止滋养细胞增殖，破坏绒毛结构，也可减弱白细胞的激活，持续发挥抗炎作用，从而抑制血清抑制素A、IL-8的表达[19]。但本研究由于经费投入较少，没有对患者的长期预后生殖情况进行判定，调查的患者数量较少，将在后续研究中探讨。

综上所述，化瘀消癓汤联合甲氨蝶呤多次给药能提高EP的治疗效果，促进患者康复，且不会增加不良反应的发生，其还可调节患者性激素水平，抑制血清抑制素A、IL-8的表达。