妇科肿瘤术后静脉血栓栓塞症延展性用药管理模式构建

2023-02-02何爱琴顾海娟倪美鑫

实用药物与临床 2023年1期

杨阳，何爱琴，顾海娟，倪美鑫*

0 引言

妇科肿瘤是危害妇女健康的头号杀手，而静脉血栓栓塞症(Venous thromboembolism，VTE)是继肿瘤进展后的第二大死因[1]。静脉血栓的形成一般都是无症状的，偶尔会出现疼痛及下肢水肿，常见于下肢的深静脉内，被称为深静脉血栓(Deep vein thrombosis，DVT)，而有一部分栓子会通过体循环进入到肺内，导致肺动脉血栓栓塞症(Pulmonary thromboembolism，PTE)。肿瘤本身的高凝状态，腹盆腔手术后所致的内皮损伤及术后卧床等因素均导致妇科肿瘤患者VTE发生风险增加，若没有明显的抗凝禁忌，国内外指南均建议对该类患者进行药物预防性抗凝[2]。考虑到妇科肿瘤患者术后DVT的发生一般在24 h内，在充分止血的基础上，权衡血栓与出血风险后，尽早开始预防性抗凝，良性肿瘤预防用药疗程一般为7～14 d，恶性肿瘤推荐药物预防至术后28 d[3]。但是行妇科肿瘤手术在院内接受药物预防的患者，出院后如何开展延展性抗凝并没有明确的指导意见。

本文拟通过对妇科肿瘤术后静脉血栓栓塞症延展性抗凝用药管理，进一步规范和推动妇科肿瘤患者VTE预防的合理性和有效性。

1 资料与方法

1.1 资料来源选择2021年6-12月南通大学附属肿瘤医院妇瘤科妇科恶性肿瘤病例资料。纳入标准：①经组织病理学确诊为妇科肿瘤患者(卵巢癌、子宫内膜癌及宫颈癌)；②住院期间进行手术治疗；③Caprini评分为高危需药物抗凝预防的患者。排除标准：①近期有临床明显活动性出血的患者；②血小板计数<50×109/L；③具有大出血显著风险的病灶或病情(如胃肠道溃疡、动静脉畸形、血管动脉瘤、脑内血管畸形等)；④凝血功能检测异常；⑤肝功能异常(相关出血风险的肝病患者)；⑥肾功能异常(肌酐清除率<30 ml/min)。共纳入符合标准的患者182例，采用数字随机法，其中91例为干预组，采用临床药师主导院外短疗程延展性抗凝预防妇科肿瘤术后VTE用药管理模式；对照组91例，临床药师不介入管理。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者人口学及一般资料比较

1.2 妇科肿瘤术后VTE预防的药物与时机采用Caprini风险评估量表及VTE-BLEED评分量表，对手术患者进行评估。对血栓形成风险高危出血风险低危的患者，选择那屈肝素钙注射液(商品名：那赛畅，南京健友生化制药股份有限公司，批准文号：H20194077，规格：0.3 ml∶3 075 IU)，该药说明书上注明每日注射3 075 IU(0.3 ml)就可起到预防DVT的作用。启动时机通常为术后12 h。在预防性抗凝过程中，VTE风险管理小组需动态评估患者的血栓风险和出血风险，及时调整抗凝方案。

1.3 出院后延展性抗凝用药管理模式

1.3.1 宣教管理就妇科肿瘤术后VTE发生的原因、危害及防治措施进行科普宣教。在出院前1～2 d做好利伐沙班(商品名：易瑞妥，吉林省博大制药股份有限公司，批准文号：H20213352，规格：10 mg)用于延展性抗凝的个体化给药方案及可能的不良反应等宣教，包括视频、口头、书面等方式。具体的给药方式为利伐沙班10 mg qd po，于每天固定时间服用。

1.3.2 延展性抗凝药物药学服务模式临床药师对纳入的出院后进行延展性抗凝的患者建立用药日志，定期电话随访患者(有特殊情况可上门)，具体药学服务模式如下：①对于药物漏服情况：1次/d给药的患者若距下次服药间隔≥12 h可补服，若距下次给药间隔<12 h，则不推荐补服，按照常规用药剂量即可；②抗凝疗效及检验指标监测：在院外延展性抗凝期间，定期监测血常规、凝血功能及肝肾功能;③出血不良反应监护及应对措施：嘱患者用药期间小心别割破皮肤，注意避免跌倒、碰撞以及可引起身体伤害的剧烈运动；刷牙用软毛牙刷减少伤害。一般出现牙龈出血、皮肤瘀青、鼻出血等可自行观察，但一旦出现血尿、黑便、伤口出血不易停等情况，应及时就医；④其他：若需进行外科手术，请告知医生正在服用抗凝药物，并根据医生医嘱停药及恢复抗凝药物，切不可自行停药。

1.4 延展性抗凝疗效评价指标

1.4.1 VTE的发生率在既定抗凝预防疗程期间，设定规范的随访时间，确保在预防性抗凝期间，两组患者每1周行下肢超声检查1次，完成既定预防性抗凝疗程后，进行1次肺动脉造影检查(CTPA)，以临床药师最终的随访结果、检验结果及影像学结果判断VTE的发生率。

1.4.2 延展性抗凝的完成率根据预防抗凝疗程，每组完成率=每组实际抗凝完成人数/该组总人数×100%。

1.4.3 患者依从性采用续配和服药依从性量表(Adherence to Refills and Medications Scale，ARMS)进行评估，共计12个条目，分值为12～48分；<16分视为依从性佳；≥16分视为依从性差。

2 结果

2.1 VTE发生率对照组发生深静脉血栓10例，干预组发生深静脉血栓2例，发生率分别为11.0%和2.2%。国内研究显示，妇科肿瘤术后DVT发生率差异较大，术后未采取预防措施的患者DVT发生率为2.9%～30.0%，接受机械、药物预防的患者DVT发生率为0.0%～13.3%，且恶性肿瘤术后血栓形成风险较良性肿瘤高[4]，与本研究结果一致。完成既定预防性抗凝疗程后，两组患者行肺动脉造影检查(CTPA)，对照组发生2例肺栓塞，但为无症状的肺小分支亚段栓塞。两组VTE的发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者延展性抗凝评价指标[例(%)]

2.2 延展性抗凝疗程完成率对照组除去漏服利伐沙班22例，错服12例，其他原因9例(如换用华法林后未规律监测、疾病进展导致行动不便、经济原因等)，最终完成率为58.2%；干预组除去漏服利伐沙班5例，错服4例，其他原因6例，最终完成率为79.1%，两组延展性抗凝疗程完成率比较，差异有统计学意义(χ2=9.221，P=0.002)。

2.3 患者依从性干预组较对照组患者抗凝依从性良好，两组预防性抗凝依从性良好比例分别为69.2%和30.8%，两组依从性比较差异有统计学意义(χ2=6.610，P=0.010)。

2.4 两组不良反应发生情况延展性抗凝期间，对照组出现眼内出血7例次，牙龈出血7例次，消化道出血6例次，皮疹3例次，肝功能异常5例次。干预组出现眼内出血4例次，牙龈出血3例次，牙痛3例次，口咽痛1例次，对于此类不良反应，对症处理后出血停止，均未停药；肝功能异常1例次，停药并对症处理后肝功能恢复正常，改用华法林；皮疹1例次，停药后皮疹消退，再次启用抗凝药物后未出现类似不良反应；消化道出血4例次，停药并对症处理后出血停止，2例重启利伐沙班抗凝，1例改华法林，1例中止抗凝。

2.5 多因素分析通过单因素分析，将P<0.1的危险因素纳入Logistic回归分析。二元Logistic回归分析采用进入法，变量赋值：临床药师干预组为1，对照组为0。纳入回归方程的水准为0.05，剔除水准为0.10。最终结果显示，干预组不良反应发生为对照组的0.284倍(OR=0.284，95%CI：0.128～0.628)，且组间差异有统计学意义(P=0.002)，干预组完成延展性抗凝为对照组的2.323倍(OR=2.323，95%CI：1.151～4.691)，且组间差异有统计学意义(P=0.019)，干预组发生静脉血栓栓塞症为对照组的0.187倍(OR=0.187，95%CI：0.039～0.893)，且组间差异有统计学意义(P=0.036)，干预组依从性良好为对照组的1.596倍(OR=1.596,95%CI:0.823～3.092)，且组间差异有统计学意义(P=0.166)见图 1。

图1 临床药师参与延展性抗凝的二元Logistic回归分析

3 讨论

妇科恶性肿瘤患者DVT形成的高危因素最主要有以下3个方面：血流速度减慢、血液高凝状态及血管壁的损伤[5]。

妇科恶性肿瘤患者下肢血流速度减慢的原因：妇科恶性肿瘤手术范围大，多会涉及腹膜后淋巴结清扫，使得回流减慢，血小板进入边流，易于聚集到受损的内膜[6]。妇科恶性肿瘤手术时间长，术中麻醉作用导致血管腔内血流障碍情况，引起红细胞、白细胞、血小板沉积黏附并凝聚在损伤的血管壁；而术后长期卧床，血液浓缩，血黏度增高等均可使血液成分在局部堆积引起血流缓慢，从而形成血栓。

妇科恶性肿瘤患者术后血液高凝状态的原因：机体在病理状态下，特别是在遭受重大创伤大手术并引起大量失血时，血液成分及功能发生改变[7]。术前禁饮、禁食，清洁灌肠，术中出血等导致血小板或凝血因子增多，血液黏稠度增加，而纤溶系统活性降低，血液处于高凝状态，导致血栓形成。

血管壁损伤方面的因素：手术导致内皮细胞损伤，将会使促凝作用增强。内皮细胞受损时，加速体内假血友病因子的合成与释放，生成大量的血小板活化因子[8]。内皮细胞受损将使得血管壁暴露，血小板易于黏附在内皮组织下，发生血小板的聚集与释放。由于女性特殊的生理构造，妇科肿瘤手术有别于其他手术，手术涉及范围、手术时间及长期制动对疾病的影响，患者合并其他疾病如高血压、高血脂、糖尿病、肥胖等，这些均是导致DVT发生的高危因素[9]。

由于妇科肿瘤术后 DVT 多发生于24 h内，并考虑到抗凝药物可能导致出血，因此，妇科恶性肿瘤术后VTE抗凝药物预防的开始时间应当慎重，需权衡利弊。故本研究使用抗凝药物预防的时机为术后12 h；良性疾病患者术后药物预防的时限推荐为7～10 d或至可以自由下床活动，而恶性肿瘤患者推荐药物预防至术后4周[10]。

国内外指南推荐，肿瘤患者VTE预防首选低分子肝素，但最近有研究表明，利伐沙班10 mg qd也可以用于VTE的预防[11]。出院后考虑到药物使用的依从性和可行性，此次研究中用于延展性抗凝的药物为新型口服抗凝药利伐沙班，出现的不良反应最多为消化道出血。长期以来，人们对于恶性肿瘤相关血栓(Cancer-related thrombosis，CAT)预防的关注点都集中在住院期间或术后的短期内，但实际情况中，肿瘤患者的门诊化疗及长期的院外自我管理给患者的血栓预防增加了很多难度和不确定性。CASSINI是一项多中心试验，纳入Khorana评分≥2分的841例门诊癌症患者，评估利伐沙班与安慰剂对全身治疗的血栓预防效果[12]，接受预防剂量的利伐沙班(10 mg qd)治疗6个月，患者主要疗效终点是在此治疗期间出现的有症状或无症状的VTE或VTE相关死亡的综合发生率。主要安全终点为主要出血事件。结果显示，利伐沙班组420例患者中有11例(2.6%)，而安慰剂组421例患者中有27例(6.4%)发生了主要终点事件(HR=0.40，95%CI：0.20～0.80)。在利伐沙班组和安慰剂组中，405例患者中8例(2.0%)和404例患者中4例(1.0%)发生大出血(HR=1.96，95%CI：0.59～6.49，P=0.26)。与安慰剂相比，利伐沙班显著减少了主要终点事件。随着CASSINI结果的发布，2019年相关指南更新推荐，对于无出血或药物相互作用等危险因素的门诊CAT高危(Khorana评分≥2)且开始接受全身化疗的患者，给予利伐沙班10 mg qd预防剂量[13]。

本研究中，共有12例发生深静脉血栓，其中6例为卵巢癌，3例为宫颈癌，3例为子宫内膜癌。一方面，体外实验发现，卵巢癌细胞会分泌产生u-PA和t-PA，这两个因子本身可以促使纤溶酶原形成纤溶酶，产生过多的促凝血蛋白，从而使得血液处于高凝状态[14]；另一方面，卵巢癌细胞导致IL-1β、TNF-α、MMP-9等炎症因子分泌，使得血管内皮被破坏，导致血小板聚集，为血栓形成提供了条件。12例患者中BMI均大于25，年龄60～70岁，高龄、体型偏胖(我国BMI≥24为超重、BMI≥28为肥胖)、肿瘤病程分期及长期卧床等因素都是VTE发生的高危因素。

目前，临床药师参与的抗凝药物治疗管理包括医嘱审核，围术期抗凝药物治疗方案的制定，用药教育，不良反应监测及抗凝门诊等。有研究表明，临床药师对患者进行全程化用药管理，能够显著提高患者的用药依从性及用药达标率[15]。对照组延展性抗凝完成率为58.2%，干预组完成率为79.1%，通过二元Logistic回归分析，干预组完成延展性抗凝为对照组的2.323倍，且组间差异有统计学意义，体现了临床药师参与临床药物治疗的价值。

对照组有11例发生不良反应，其中有8例是因为未完成全程化延展性抗凝导致。有研究表明，与安慰剂相比，在出院后开始使用低剂量利伐沙班(10 mg qd)进行长期血栓预防，可显著降低死亡和严重血栓栓塞事件的综合风险，而严重出血没有显著增加[16]。有效事件的绝对风险降低了0.49%，大出血的绝对风险增加了0.09%，显示了净临床效益。

本研究中构建的用药管理模式具有以下特点：①之前的药学服务仅仅局限在院内，如用药监护、用药咨询等，临床药师被动参与。本研究所提出的院外延展性抗凝预防药学服务模式，不仅由院内参与用药服务延伸至院外用药管理，而且是临床药师实现妇科肿瘤术后患者药学服务全程化管理中重要一环；以临床药师作为主体的随访门诊，在国内目前的临床药学服务中并不多见，药师直接面对患者，对患者进行用药指导，提供相关药物常见不良反应的处理措施，提醒患者定期门诊随访复诊等。这一模式不仅使患者对药师的信任感和依赖性有所增加，也增强了药师与医生之间的默契，能更好地融入药物治疗团队[17]。此外，该用药管理模式可以进一步规范和推动妇科肿瘤患者VTE预防的合理性和有效性，亦可推广至其他外科手术中用于VTE术后院外序贯抗凝预防用药管理[18]。然而，本研究也存在一定的不足之处：①临床药师需要根据患者的需求和文化教育程度，进行详细的用药指导和健康教育。对于临床药师配备不足的医院，增加了开展此项工作的难度；②由于抗凝治疗的专业性强，临床药师除了掌握必备的药学和药学监护相关知识，还需系统掌握抗凝专业相关的知识和技能，这无疑也是对临床药师的一大挑战。