不同剂量秋水仙碱治疗心绞痛合并急性痛风患者的临床观察

王鹏飞，陈运转，赵 强，王 坤，王文志，王焕东，马培尧*

0 引言

不稳定型心绞痛(Unstable angina pectoris)是冠状动脉疾病发展的一个阶段，近年来发病率逐年增高，其常在冠状动脉粥样硬化基础上发生斑块破裂或糜烂、溃疡，并发血栓形成、血管收缩、微血管栓塞等，引起急性或亚急性心肌供氧减少[1]，如不及时治疗，可造成急性心肌梗死，严重影响患者预后。不稳定型心绞痛患者常伴有高血压病、糖尿病、肥胖、痛风等疾病，这些合并症常常影响此类患者的临床过程、治疗决策及预后。随着生活方式和饮食习惯的改变，痛风已成为继高血脂、高血糖、高血压之外的第四高，不稳定型心绞痛合并痛风的患者愈来愈多[2]。不稳定型心绞痛患者合并痛风急性发作可能会增加心血管事件的发生率，如何更好地积极干预此类患者需要进一步探索。研究显示，二者可能存在相似的炎症反应过程。hsCRP、IL-6介导的炎症反应是不稳定型心绞痛和痛风急性发作的共同病理过程，IL-6不仅可协同血管紧张素II加速不稳定斑块形成，还参与痛风急性期发作[3-4]。因此，推测抗炎治疗可能对控制与稳定二者的临床过程具有一定的作用。近年来秋水仙碱对心血管疾病的抗炎作用越来越受到重视[5]。大剂量秋水仙碱可能对心血管的抗炎作用更强，临床疗效更好，但是关于不同剂量秋水仙碱对不稳定型心绞痛合并急性痛风患者的作用及安全性尚需要进一步探讨。基于此，本研究选取不稳定型心绞痛合并急性痛风的患者开展随机对照试验，以期为秋水仙碱用药剂量的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据中华医学会2016年《非ST段抬高急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南》和《2016中国痛风诊疗指南》的诊断标准，收集2018年3月至2019年10月河南省胸科医院和郑州人民医院风湿免疫科与心内科收治的主要诊断为不稳定型心绞痛未行血运重建合并痛风急性期的患者95例。所有患者行冠脉CT血管成像或冠脉造影证实未达冠状动脉支架或旁路移植标准，按照随机数字表将所有患者分为观察组(48例)和对照组(47例)。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过(伦理号201802-004)，入选患者均签署了知情同意书。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：(1)诊断为不稳定型心绞痛，满足以下4条：①出现静息性、新发性、恶化性、心梗后心绞痛症状；②血清肌钙蛋白T不超过正常值上限；③心电图显示有心肌缺血性改变；④影像学提示新的心肌活力下降或冠状动脉出现病变。(2)急性痛风，符合以下至少1条：①证实有高尿酸血症，同时出现典型临床症状：急性关节炎发作(红、肿、热、痛)；②在关节腔积液或白细胞内发现尿酸盐结晶；③影像学发现有尿酸盐在痛风结节中沉积。(3)年龄18～75岁。排除标准：①对秋水仙碱过敏者；②出现痛风性肾病、肾功能不全者；③合并心、脑、肝、造血系统等严重原发性疾病或者精神病者；④晚期关节炎重度畸形、残废、丧失劳动力者；⑤应用尿酸排泄、炎症抑制药物者；⑥既往行支架植入或冠状动脉旁路移植者。

1.3 用药方法 研究过程中所有入选患者于确诊后立即予以基础治疗，包括低分子肝素、抗血小板药物(阿司匹林肠溶片及硫酸氢氯吡格雷片)、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和单硝酸异山梨酯片。观察组于痛风急性发作期给予秋水仙碱(西双版纳版纳药业有限责任公司，规格0.5 mg/片，批号：16037342)0.5 mg，3次/d，直至痛风疼痛缓解后，改为0.5 mg，2次/d；对照组于痛风急性发作期第1天每2 h服药1次，每次0.5 mg，24 h不超过6 mg，直至疼痛缓解为止，疼痛缓解48 h后，按照0.5 mg，3次/d服用。两组均连用7 d后停药。

1.4 观察指标及疗效评定标准 ①记录两组患者治疗前后14 d内的NRS、hsCRP、IL-6、血管紧张素II的水平变化及总不良反应发生率，其中同一患者出现多种不良反应仅统计患者主诉最严重的一种。利用美国Beckman Couler公司 DXC800全自动生化分析仪测定血尿酸水平、hsCRP；采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-6、血管紧张素II水平，由郑州人民医院检验中心统一测定，试剂盒购自美国ARD公司。②利用1979年修订的冠心病心绞痛疗效评定标准记录显效、改善、无效、加重情况，临床有效率=(显效+改善)/各组例数×100%。③记录两组患者痛风疗效：采用0～10数字评估量表NRS[6]评估疼痛，疼痛缓解时间指疼痛改善达到70%的时间，缓解程度指疼痛达到缓解时NRS前后差值。④不良反应情况：恶心呕吐、纳差、腹泻、肝功能损伤、脱发、头痛等。

2 结果

2.1 两组患者治疗前相关指标比较 95例患者中男61例，女34例，年龄43～72岁，平均年龄为(59.56±10.08)岁。两组患者的年龄、性别、吸烟史、糖尿病、高血压病、高胆固醇血症、痛风病程基本资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 两组患者治疗前后hsCRP、IL-6与血管紧张素II水平、痛风疼痛改善程度比较 治疗前，两组患者血清hsCRP、IL-6、血管紧张素II与疼痛程度比较，差异无统计学意义(t1=0.68，t2=-1.03，t3=0.68，t4=0.00，P>0.05)；与治疗前比较，两组患者治疗后hsCRP、IL-6、血管紧张素II的水平、疼痛程度均降低，差异有统计学意义(观察组t1=18.97，t2= 29.66，t3=23.32，t4=29.08；对照组t1=18.82，t2= 30.23，t3=17.18，t4=29.66。P<0.05)；与对照组比较，观察组疼痛改善程度、hsCRP、IL-6与血管紧张素II水平变化不显著，差异无统计学意义(t1=-2.10，t2= 1.38，t3=2.41，t4=0.00,P>0.05)，见表2。

表1 两组患者一般临床资料比较[例(%)]

表2 治疗前后两组患者指标比较

2.3 两组患者心绞痛改善总有效率比较 观察组与对照组治疗后的心绞痛改善总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 两组患者痛风缓解程度比较 观察组与对照组疼痛缓解时间、缓解程度比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组患者心绞痛改善总有效率比较[例(%)]

表4 两组患者痛风缓解时间及程度比较

2.5 两组患者不良反应比较 观察组总不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.54,P=0.03)。见表5。

表5 两组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨论

不稳定型心绞痛是一种常见的冠心病类型，对患者身心健康产生不利影响，目前其发生率有不断增加趋势。研究表明，早期冠状动脉粥样斑块中hsCRP沉积很明显，以新生内膜处沉积最为显著，也会有补体终末反应蛋白C5b-9的沉积，促进了动脉粥样硬化的形成发展[7]。IL-6主要由血管紧张素II诱导的平滑肌细胞和人巨噬细胞合成及释放，可调控下游炎症介质hsCRP，促进血管内响应的细胞间黏附因子的表达加剧，使增多的黏附因子吸附许多单核细胞后聚集在内皮细胞处，产生一系列的超氧化自由基，促进各种炎症因子的产生，最终形成不稳定粥样斑块[8]。因此，在斑块不稳定及破裂而继发血栓形成及不稳定型心绞痛的发生发展中，炎症反应起到关键作用。而血管紧张素II能促进斑块纤维帽平滑肌细胞凋亡，影响脂氧化酶表达，加剧斑块的不稳定，促进心绞痛的再发[9]。因此，除不稳定型心绞痛基础治疗外，调控炎症可能对干预不稳定型心绞痛的发生发展，甚至控制其进一步发展及再发起着较为关键的作用。其中，秋水仙碱对心血管疾病的抗炎作用越来越受到重视。临床上，不稳定型心绞痛患者常常有较多的合并症，如代谢性疾病。随着痛风发病率的增高，不稳定型心绞痛合并痛风的患者也愈来愈多。急性关节炎是痛风发病的常见临床表现，急性期患处明显的红、肿、热、痛，其本质是由hsCRP、IL-6介导的炎症反应[10-11]。据此推测，痛风急性发作所造成的炎症可能反过来加重不稳定型心绞痛的进展，甚至影响患者预后。痛风急性期的一线治疗用药包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素，后两种药物可影响动脉粥样硬化进程[12-13]，增加心血管事件的发生，不稳定型心绞痛合并痛风急性发作患者需要谨慎使用。如前所述，秋水仙碱对心血管疾病具有一定的抗炎作用，而其又是痛风急性期和慢性期预防发作的一线用药，故秋水仙碱有望成为治疗不稳定型心绞痛合并急性痛风患者较为理想的药物。

秋水仙碱在治疗急性痛风中具有较高的应用价值，主要作用机制是通过结合机体中性粒细胞细胞膜，使其功能发生改变、活动频率下降，抑制其黏附、趋化及吞噬，干扰尿酸盐微晶体炎症反应，同时可减少IL-6生成，从而降低hsCRP水平，使关节红肿及炎症得到控制[14]。何茜等[15]采用动物实验观察低、中、高3种剂量秋水仙碱对心肌梗死大鼠炎症的影响，发现中高剂量组炎症因子改善最为明显。因此，基于秋水仙碱对不稳定型心绞痛、痛风急性期有类似的炎症过程，如IL-6、hsCRP等炎症指标的影响，采用大剂量秋水仙碱治疗不稳定型心绞痛合并急性痛风可能抗炎作用更强，临床疗效可能更好。但研究结果发现，治疗后两组患者hsCRP、IL-6与血管紧张素II水平均显著低于治疗前，且患者心绞痛均显著改善、痛风疼痛显著缓解，两组以上指标无明显差异，与上述推测不符。金都等[16]对比不同剂量秋水仙碱治疗急性痛风炎症和疼痛，也发现小剂量和大剂量的治疗效果无显著差异，说明秋水仙碱小剂量、大剂量应用在改善血清学炎症指标及临床表现上疗效相当。对秋水仙碱药理作用的研究发现，秋水仙碱剂量高于0.5 mg/kg具有毒性，高于0.8 mg/kg存在致命的风险[17]，小剂量应用已被国外痛风管理指南[18]认可，且不良反应发生率低。本研究也发现，与大剂量应用秋水仙碱相比，小剂量秋水仙碱不良反应发生率更低。

综上所述，小剂量秋水仙碱治疗不稳定型心绞痛合并急性痛风患者，不仅抗炎效果及临床疗效好，而且安全性更高，不良反应更少。但由于本研究观察时间短，未能观察秋水仙碱治疗对患者远期预后的影响，其结果尚需进一步的研究证实。