多黏菌素B相关性急性肾损伤危险因素的真实世界研究

涂少辉，武华军，王菁菁，谢 璟，刘莉红，夏敬胜

0 引言

随着医院细菌耐药形势日益严峻，多黏菌素作为对抗多重耐药革兰阴性菌的最后一道防线开始广泛用于临床，其肾毒性也广为人知。相关机制研究表明，多黏菌素可通过受体介导的内吞作用大量积聚于肾近端小管中，再通过增加凋亡相关因子配体(Fas ligand，FasL)的表达，与细胞表面Fas受体结合后激活胱天蛋白酶，再通过线粒体与死亡受体2条通路引起DNA的片段化，从而引起肾小管细胞的凋亡[1-2]。

多黏菌素B相关性AKI主要表现为肌酐(Creatinine，Cr)、尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)的升高，大多为轻中度，一般给药4 d后出现[3]，发生率为24.7%～54.9%[4-5]。本文通过回顾性分析武汉市第三医院使用多黏菌素B的病历资料及AKI的发生情况与危险因素，为多黏菌素B的安全使用提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 通过医院信息系统，收集2018年1月1日至2022年6月30日使用注射用硫酸多黏菌素B(50万U∶50 mg，上海上药第一生化药业，批准文号：H31022631)的病例，病例中所有患者年龄均大于18岁，使用多黏菌素B疗程不低于4 d，且全部为静脉途径给药，收集内容包括患者年龄、性别、基础疾病、住院时间、治疗科室、目标病原菌、合用药物、是否行连续肾脏替代治疗(Continuous renal replacement therapy，CRRT)、疾病转归、多黏菌素B的用法用量及疗程、使用多黏菌素B前后的Cr(使用前Cr为用药前最后一次检测值，使用后Cr则选择用药期间最高值)、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(Acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ)、白蛋白水平等。

1.2 研究方法 分析使用多黏菌素B患者的临床资料，依据2012改善全球肾脏病预后组织(Kidney disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)肾损伤临床指南[6]中提出的标准(见表1),对出现AKI的患者进行认定并根据严重程度分期，比较AKI组与非AKI组之间的基线资料、合用药物及多黏菌素B的使用情况，分析AKI发生的危险因素。

表1 2012 KDIGO指南AKI定义标准及分期

1.3 排除标准 ①患者本身已有肾功能疾病或已发生肾功能损伤；②用药前或期间行CRRT；③用药期间连续使用其他有明确肾损伤的药物；④所需数据缺失。

2 结果

2.1 一般资料 按照入选标准，本研究纳入101例患者，按照排除标准排除了36例，最终纳入65例，其中男性47例(72.31%)，女性18例(27.69%)，平均年龄(51.94±17.91)岁，平均住院时间(28.12±12.99)d，65例患者分布于ICU(50例，76.92%)、烧伤科(14例，21.54%)、皮肤创面科(1例，1.54%)，目标病原菌主要为铜绿假单胞菌(30例，46.15%)，鲍曼不动杆菌(27例，41.54%)与肺炎克雷伯菌(12例，18.46%)，所有患者均以多黏菌素B为基础联合给药，联用排名前5位的药物为：头孢哌酮钠舒巴坦钠(13例)、碳青霉烯类(11例)、利奈唑胺(9例)、替加环素(6例)、头孢他啶(6例)。

2.2 多黏菌素B相关性AKI发生情况 根据KDIGO指南标准，在65例患者中共有27例患者出现AKI，发生率为41.54%(27/65)，AKI发生在用药后2～7 d，平均时间(4.07±1.36)d，27例患者中1期12例(44.44%)，2期9例(33.33%)，3期6例(22.22%)；27例患者中有5例(18.52%)患者行CRRT，17例(62.96%)患者最终肾功能恢复，10例(37.04%)患者死亡、自动出院或转院。多黏菌素B相关性AKI发生情况及停药后行CRRT，肾功能恢复，死亡、自动出院或转院的差异对比见表2。

表2 多黏菌素B相关性AKI发生情况及停药后差异对比

2.3 危险因素分析

2.3.1 基线资料对比 比较治疗前AKI组与非AKI组之间的性别、年龄、基础疾病(高血压、糖尿病)、Cr、APACHE Ⅱ评分、白蛋白等指标，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。AKI组与非AKI组基线资料对比见表3。

表3 AKI组与非AKI组病例基线资料对比

2.3.2 多黏菌素B使用情况及相关用药信息 将AKI组与非AKI组之间多黏菌素B使用情况(用药疗程、日剂量、累积剂量、是否给予负荷剂量)，联用药物情况(血管活性药物、造影剂、髓袢利尿剂、钙调神经蛋白抑制剂、非甾体抗炎药)及低蛋白血症(<25 g/L)情况进行分析，结果显示，两组之间使用血管活性药物患者的比例、给予负荷剂量患者的比例及低蛋白血症患者比例差异具有统计学意义(P<0.05)。多黏菌素B使用情况及相关用药信息对比见表4。

表4 AKI组与非AKI组多黏菌素B使用情况及相关用药信息分析

2.3.3 相关因素Logistic回归分析 将年龄、是否患有糖尿病、是否使用血管活性药物、是否给予负荷剂量、最高APACHE Ⅱ评分、是否有低蛋白血症等因素纳入Logistic回归分析(Hosmer-Lemeshow检验：P=0.254)，结果显示，低蛋白血症是AKI发生的独立危险因素。见表5。

表5 多黏菌素B相关性AKI多因素回归分析结果

3 讨论

随着革兰阴性菌多重耐药问题的日趋严重，多黏菌素B也越来越多地用于临床，但其肾毒性发生率较高，临床医生在选择使用时需要慎重考虑。对多黏菌素B相关性AKI发生率及相关危险因素进行研究，有助于合理选择药物及治疗对象，对减少肾功能的损伤具有非常重要的意义。

本研究中多黏菌素B相关性AKI发生率为41.54%，与此前多个研究所报道的发生率相当[1-2,7-8]。但也有发生率差异较大的报道，研究认为，可能的一个重要原因在于肾功能损伤标准定义不一致[9]，大部分研究使用RIFLE(Risk,Injury,Failure,Loss and end-stage kidney disease)标准，Sisay等[10]对多黏菌素B相关性肾功能损伤的Meta分析也提到标准不一致这一问题。Luo等[11]根据 RIFLE、AKIN和KDIGO标准，前瞻性地分析了3 071例患者，发现与RIFLE标准相比，KDIGO标准更能预测住院死亡率。其次，剂量未标准化也是发生率波动大的另一重要原因[9]。

本研究显示，低蛋白血症是AKI发生的独立危险因素。有研究发现,多黏菌素B在重症患者中的蛋白结合率高达79.5%～92.4%[12]，显著高于健康受试者(51.2%～60.6%)，高蛋白结合率会导致同一剂量下不同患者体内药物暴露差异大，这可能也是多黏菌素B相关性AKI发生率不同的原因之一，且对于蛋白结合率低的患者会增加AKI的发生率。Giacobbe等[13]在基线血清白蛋白作为一个二分类变量(<25 g/Lvs.≥25 g/L)对多黏菌素相关性1期AKI预测的多变量分析中发现，血清白蛋白<25 g/L与1期AKI独立相关。低蛋白血症虽然被认为可以增加多黏菌素B相关性AKI风险，但具体因果关系尚需进一步解释。有研究认为，低蛋白血症可以通过改变体液分布而减少肾脏灌注[14]，也可能通过降低抗氧化活性、减弱活性氧清除能力等方式导致AKI的发生[15]，因此，低白蛋白血症可能并非是因为血液中游离多黏菌素B占比增加而损害肾功能，而是独立影响AKI的发展。

本研究的单因素分析显示，AKI组合用血管活性药物、给予负荷剂量病例数明显高于非AKI组，但在进一步的Logistic回归分析中，发现这两项并非独立危险因素。王妍等[16]对ICU重症感染患者发生多黏菌素B相关性AKI的影响因素进行分析，发现合用血管活性药物是AKI发生的独立危险因素，在多黏菌素合理应用国际指南共识中，推荐给予患者2.0～2.5 mg/kg的负荷剂量，但是负荷剂量的给予可能会增加体内药物的暴露[17]。一项危重患者群体药动学研究发现，当多黏菌素B负荷剂量为2.0 mg/kg时，第1天血浆中多黏菌素B暴露量为稳定状态下的76%～94%，高于1.25 mg/kg bid给药首剂后的血浆暴露量(56%～70%)，从而增加AKI的发生风险[18]。

综上所述，多黏菌素B相关性AKI发生率为41.54%，相较于非AKI患者，更多地合用血管活性药物、给予负荷剂量、合并低蛋白血症，其中低蛋白血症为多黏菌素B相关性AKI的独立危险因素。多黏菌素B相关性肾功能损伤是临床医生在使用多黏菌素B时必须要考虑的问题，通过临床真实研究，可以帮助医生在选择多黏菌素B时能兼顾疗效与安全，治疗疾病的同时又能改善患者的转归及预后，有良好的研究前景。