基于数据挖掘的含延胡索组方用药规律分析

白雨鑫，段小云，寇 楠 ，李儒杰 ，于余平

0 引言

《中医方剂大辞典》收载上自秦汉，下迄1986年底的1 800余种中医药及有关文献中有方名的方剂9万余首，是将历代中医药著作中的方剂进行整理、研究、编纂而成的一部方剂学大型工具书，具有全面、准确、易检、实用的特点，为当代中医方剂学中无出其右的划时代巨著[1]。中药延胡索为罂粟科紫堇属植物延胡索的干燥块茎，性温，味辛苦，入心、脾、肝、肺经，是活血化瘀、行气止痛之妙品，尤以止痛之功效而著称于世。现代药理研究发现，延胡索含有生物碱类、甾体类、有机酸类、糖类等多种化学成分[2]，可在镇痛、抗焦虑、镇静催眠、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗胃溃疡、抗肿瘤、戒毒、增强内分泌系统功能、抗血小板聚集、抗抑郁等方面发挥药理作用[3]。

数据挖掘是指从大量的数据中通过算法提取或搜索有效、新颖、有潜在应用价值的信息及模式的过程，已广泛用于用药规律、药物作用机制等医药领域[4]。中医药数据具有非线性、模糊性、复杂性、非定量等特征[5]，通过数据挖掘分析，可以提取、搜索其海量数据中有效、新颖、有潜在应用价值的信息及模式，对促进中医药发展有重要意义[6]。中药数据挖掘技术包含方药统计分析和关联规则分析，其中方药统计分析是研究的基础，获得组方中药物的频次排序、性味归经、功效分类的偏向性，可提升后续关联规则分析的准确性[7]。

本文以《中医方剂大辞典》中含延胡索的方剂为研究对象，采用描述性分析方法，对配伍中药的功效、性味、归经及主治病证进行频次统计，并运用关联规则分析方法对处方配伍规律进行挖掘和数据分析，为延胡索的临床合理应用及探索其后续方剂开发提供参考。

1 材料与方法

1.1 数据来源及筛选 以“延胡索”(或“元胡索”、“元胡”)为检索项，收集《中医方剂大辞典》(1～11册)中含有延胡索的方剂。排除标准：①方剂中含有《中华人民共和国药典(2020年版)》[8](以下简称《中国药典》)、全国高等中医药院校“十三五”规划教材《中药学》、《中药大辞典》[9]及《中华本草》[10]中均不收录的药物；②主治病证不明确，第十一册病证索引页检索不到者；③方名不同而组成相同的方剂按重复方剂剔除，方名相同而组成不同的方剂按不同方剂累计[11]。根据纳入及排除标准进行筛选，共得到符合条件的方剂908首。

1.2 数据规范 药物录入名称以《中国药典》为标准，并参考《中药大辞典》《中华本草》进行药名规范，同种药物不以地域、炮制方法、别称区分，均记录为同种药物。如“云木香”、“广木香”、“川木香”统一为“木香”，“麦门冬”、“寸冬”统一为“麦冬”，“蓬莪术”更改为“莪术”。为使数据更具典型性，去除对性味的修饰词，如微寒、微甘等统一为寒、甘。

1.3 数据统计与分析 将检索、规范后的方剂内容录入Excel建立数据库，对方剂中的药名、配伍频次、主治病证、性味、归经等内容进行整理。运用 IBM SPSS Modeler 18.0 软件建模后实施Apriori关联规则分析，调整支持度、置信度，从而得到核心药物组合[12-14]，并应用Cytoscape 3.7.2软件对其结果进行可视化分析[15]。进一步对高频病证下的药物进行关联分析，并通过不断提升支持度对所得药对以网络图形式进行简化，更为清晰直观地展示药物之间关联关系的强弱[16-17]。

2 结果

2.1 高频药物频次统计 在908首含有延胡索的方剂中，涵盖392味中药，用药频次共计9 622次。其中频次≥100次的高频药物共23味，高频药物中，与延胡索配伍使用最多的是当归 562次(5.84%)，其次是肉桂285次(2.96%)、白芍266次(2.76%)，参见表1。

表1 含延胡索方剂的高频配伍药物及频次

2.2 中药功效类别频次分析 在含延胡索的908首方剂中，用药功效类别总频次为9 622次，其中使用频次最多的 5 项依次是活血化瘀药2 444次(25.40%)、补虚药1 824 次(18.96%)、理气药1 212次(12.60%)、温里药753次(7.83%)和清热药707 次(7.83%)，见表 2。

表2 含延胡索方剂的中药功效分类使用频次

2.3 药物性味及归经频次分析

2.3.1 药物性味分析 含延胡索的中药方剂中，药味总频次为 16 264 次，主要为辛(6 148次，37.80%)、苦(5 388 次，33.13%)、甘(3 260次，20.04%)味，药性总频次9 622次 ，以温(5 216次，54.21%)、寒(1 921次，19.96%)、平(1 775次，18.45%)居多，配伍中药的药性、药味情况如图1所示。

图1 含延胡索方剂的中药性味分析

2.3.2 药物脏腑归经分析 含延胡索的908首方剂中，392味中药归经使用总频次为 23 655 次，使用频次前 5 位由高到低依次为肝经(6 058次，25.61%)、脾经(5 907次，24.97%)、心经(3 320，14.04%)、肾经(2 674次，11.30%)、胃经(2 628，11.11%)，见图2。

图2 含延胡索方剂的中药脏腑归经分析

2.4 含延胡索方剂主治疾病分布情况 含有延胡索的方剂共计主治病证112种，高频病证(频次≥80)有经闭痛经 202 次、产后瘀阻157 次、跌打肿痛 97次、疝气作痛 81 次，见表 3。

表3 含延胡索方剂主治病证频次统计

2.5 中药的关联分析 IBM SPSS Modeler 18.0 软件的 Apriori 算法是通过重复迭代的方法分析已建立的数据库，进而分析出数据库中的频繁项集并递推出中药间的配伍关系[18-19]。运用 IBM SPSS Modeler 18.0 软件建模后，实施Apriori关联规则分析，设置置信度≥80%，支持度≥10%，最大前项数为2，统计得到最小支持度为10.03%，最大支持度为61.96%。支持度越高，对应的规则出现频率越高，支持度较高的药对及药物组合见表4。

表4 关联规则分析(置信度≥80%，支持度≥10%)

2.6 中药核心复杂共现网络构建 利用Cytoscape 3.7.2 软件对关联规则进行可视化展示，利用软件内置工具进行网络分析，根据自由度(Degree)值判断节点的重要性，越高代表越重要，代表其在整体网络中作用越强，核心中药网络拓扑属性值见表5。

表5 含延胡索方剂的核心中药网络拓扑属性值(Degree≥70)

最终核心网络关系见图3，关联网络图中节点大小代表该药频次，连线粗细反映药物间的关联性强弱。由图3可见，延胡索与当归、肉桂、白芍、木香、香附、陈皮和川芎具有密切关联。

那么，到底怎样去理解文化?我曾给文化作了一个定义性的说明:文化是相对稳定的人为的程序和为人的取向的统一。文化的根本在于人为的程序和为人的取向这样一种关系。为此我先后写过几篇文章，对这个观点加以论证。这也可以看作是一个假说。因为关于文化的定义非常多。任何一个新的文化定义，都可以作为一种假说提出来。我关于文化的定义也可以说是一个假说，问题是需要加以论证。我一直试图作进一步的论证。前年我出的一本书，题目叫《社会的文化程序》，就是把整个社会看作由文化程序来调控的过程。

图3 含延胡索方剂的核心中药网络图

2.7 含延胡索方剂的高频病证用药关联分析 根据“2.4”项结果，含延胡索方剂主治高频病证是经闭痛经、产后瘀阻、跌打肿痛、疝气作痛，分别提取高频病证的组方药物信息，进行组方规律分析。分析方法即将方剂中高频药物的组合关联进行可视化网络展示，运用Apriori 算法，设置最低支持度10%，最小置信度 80%，最大前项数2，并不断提升支持度，对网络图进行简化，并展示可反映本病证的核心用药特色。

2.7.1 经闭痛经用药关联分析 治疗经闭痛经的含延胡索中药方剂共202首，如图4所示，当设置支持度≥35%时，展现出核心药物组合“当归-延胡索-白芍-川芎-肉桂-香附”。

图4 含延胡索方剂治疗经闭痛经的药物关联规则网络图

2.7.2 产后瘀阻用药关联分析 治疗产后瘀阻的含延胡索中药方剂共157首，如图5所示，当设置支持度≥50%，展现出核心药物组合“当归-延胡索-肉桂-白芍”。

图5 含延胡索方剂治疗产后瘀阻的药物关联规则网络图

2.7.3 跌打肿痛用药关联分析 治疗跌打肿痛的含延胡索中药方剂共97首，如图6所示，当设置支持度≥30%时，展现出核心药物组合“当归-延胡索-赤芍-肉桂-白芍-桃仁-木香”。

图6 含延胡索方剂治疗跌打肿痛的药物关联规则网络图

2.7.4 疝气作痛用药关联分析 治疗疝气作痛的含延胡索中药方剂共81首，如图7所示，当设置支持度≥25%时，展现出核心药物组合“木香-延胡索-川楝子-小茴香-甘草”。

图7 含延胡索方剂治疗疝气作痛的药物关联规则网络图

3 讨论

李时珍在《本草纲目》中归纳延胡索有“活血、利气、止痛、通小便”四大功效，并推崇其“能行血中气滞，气中血滞，故专治一身上下诸痛”。在《中医方剂大辞典》含有延胡索的908首方剂中，组方中药的药性以温、寒、平为主，药味以辛、苦、甘为主，归经以肝、脾、心、肾经为主，方剂的主治病证主要为经闭痛经、产后瘀阻、跌打肿痛和疝气作痛。中药功效类别使用频率较高的是活血化瘀药、补虚药、理气药和温里药。

活血化瘀药性味多为辛、苦、温，主入心、肝二经。味辛则能散、能行，味苦则通泄，且均入血分，故该类药能行血活血，使血脉通畅，瘀滞消散。代表药物有延胡索、川芎、没药、桃仁，其中延胡索与川芎为临床经典的搭配组合，川芎性属辛温，归肝、胆、心包经，二者配伍行气、活血、止痛力增强，常用于治疗头痛及胸痹心痛、胃痛等病证[20]。没药味辛、苦，性平，具有活血止痛、消肿生肌的功效，与延胡索配伍用于治疗跌打损伤，瘀滞疼痛。

补虚药能扶助正气，补益精微，根据“甘能补”的理论，大多具有甘味，兼有驱寒、润燥、生津、清热及收涩之功，能补充人体气血阴阳之亏损而治各种虚证。代表药物有当归、白芍、甘草，其中又以当归的使用频次最高，延胡索行气止痛，当归养血调血，二药合用，气顺血调，经脉通畅，自无游走身痛之证，用于治疗妇女月经不调、痛经、闭经及产后淤滞引起的腹痛。延胡索配以甘草，乃止痛之佳配，治疗心、胃之急痛。

理气药主归脾、肝、肺经，多辛苦温，气味芳香，味辛能辛散，味苦能疏泄，芳香能走窜，性温能通行，故可通过畅达气机、消除气滞而达到止痛之效，代表药物有木香、香附、陈皮，其中木香行气散结，与延胡索搭配宜用于气滞者。香附与延胡索配伍，前者走气分，理气解郁、调经止痛；后者走血分，活血祛淤、行气止痛，共奏疏肝解郁、活血化淤、行气止痛之功效，用于治疗肝郁气滞、血淤之胸胁胀闷不舒、乳房胀痛、疝气疼痛以及痛经等。

温里药药性偏温热，辛散温通、大热除寒，故有温里散寒、补火助阳、回阳救逆、温经止痛等功效，对于里寒兼有寒凝气滞血瘀者，当配行气活血药。代表药物有肉桂、小茴香、附子等，其中肉桂补虚温阳、止痛散寒，延胡索缓急止痛、活血化瘀，二者配伍补血行滞，尤善于治疗寒凝血瘀者。

本次研究结果表明，延胡索核心配伍药材有当归、肉桂、白芍、木香、香附、陈皮、川芎，其中当归、白芍均为补虚药，均入肝、脾经，能补血调经，不同的是当归尤宜血虚寒滞，白芍善敛阴补血。肉桂为温里药，可治心腹冷痈，寒疝作痛。香附、木香、陈皮均为理气药，可理气止痛，其中香附药性相对平和，疏肝解郁，调经止痛；木香善于行脾胃大肠之气，可以起到消食导滞的作用；陈皮理气健脾，可配伍治疗脾胃气滞者。川芎为活血化瘀药，性属辛温，亦有行气开郁、祛风止痛的作用，与延胡索是临床经典配伍药对，尤其在妇科和骨科搭配使用，二者协同可起到活血行气、散瘀止痛的功效[21]。延胡索方剂的核心药物网络关系亦证实，补虚、理气、温里为延胡索组方配伍的主要用药偏向。

本研究针对高频病证进行分类系统研究，分别对治疗经闭痛经、产后瘀阻、跌打肿痛、疝气作痛的方剂进行组方分析，发现延胡索常配伍当归、白芍等补虚药，但针对不同病证，亦有其不同的配伍规律。经闭痛经常存在肝郁气滞、血热夹瘀以及寒凝气血的病机，故延胡索组方治疗该症常配伍肉桂温经散寒，温肾助阳，配伍香附理气解郁、调经止痛。产后瘀阻以产妇分娩后下腹部疼痛为主要临床症状，多因产时失血过多或受寒，或产后触犯生冷、寒凝血瘀而致，治疗宜调理气血、散寒止痛，故延胡索组方治疗产后瘀阻时常配伍肉桂补火助阳、引火归源。跌打肿痛病因病机为外力作用，损伤筋肌骨骼，导致经络阻碍、内伤淤血、肌肉肿胀、气血凝滞，故延胡索组方治疗该症还常使用木香行气散结，使用清热药赤芍清热凉血、散瘀消肿。疝气作痛的病机湿热痰瘀，复加外寒所束，以致经脉收引，相搏而痛，引起腹胀、便秘等，故延胡索组方治疗该症常配伍川楝子苦寒降泻，清肝火，除湿热，二药伍用，相得益彰，清热除湿，行气活血，理气止痛，亦常配伍小茴香温肾散寒，和胃理气，配伍甘草缓急止痛。

结果表明，延胡索的功效切中各病证病因病机，用药规律符合中医辨证论治思想。对药-证关系的关联规则分析发现，在支持度较低时，表现为本病证的常用临床辨证加减药物；当支持度较高时，可反映本病证的核心用药特色。

针对不同病证，延胡索可配伍补虚药、理气药、活血化瘀药治疗，说明不同病证在其发展变化中出现了大致相同的病机，因而在治疗上存在一定的共性，反映了延胡索治疗不同疾病时的用药规律和配伍特点，符合中医在诊疗中“异病同治”的基本思想；针对同种病证，亦可因疾病的发展阶段和类型不同而配伍不同药物进行治疗，体现中医诊治的“同病异治”的思想[1]。

延胡索作为临床常用的活血化瘀药，常用于胸胁、脘腹疼痛，经闭痛经，产后瘀阻，跌扑肿痛，但本研究通过对秦汉至今的含延胡索的908首方剂进行深入挖掘，发现延胡索对疝气作痛、食积、五心烦热等病证亦有广泛的应用，拓宽了延胡索在现代中医药临床及方剂开发的应用。同时，本研究基于数据挖掘方法，揭示了延胡索方剂的核心药物网络，并对治疗的高频病证中“经闭痛经”“产后瘀阻” “跌打肿痛”“疝气作痛”的高密度中药、组方规律进行分析与探讨，充分总结了不同病证中组方的用药规律和配伍特点，为延胡索的现代临床应用和合理开发提供了参考。