血清胎盘蛋白-13及甲胎蛋白对子痫前期发生胎儿宫内生长受限的预测价值

黄杨，孟琳，吕慧，韩秋峪

子痫前期（preeclampsia，PE）、胎儿宫内生长受限（fetal intrauterine growth restriction，FGR）均为产科常见并发症，是围产儿不良结局的主要原因［1］。PE引起胎盘功能障碍，增加胎盘阻力和加重胎儿受累，FGR发生风险相对更高［2］。PE病人若发生FGR，会造成新生儿窒息、胎儿缺氧等，增加不良妊娠结局发生风险。但是，FGR往往在分娩后得到确诊，孕期诊断FGR较为困难［3］。因此，应分析与PE病人发生FGR相关的指标，及早预测FGR发生，从而采取有效干预措施。胎盘蛋白-13（Placental protein-13，PP-13）是一种血凝素，能聚集红细胞，发挥凝血功能，同时，PP-13主要表达于胎盘组织，参与胎盘生长［4］。研究表明，PP-13在正常妊娠时浓度缓慢增加，PP-13水平异常降低与胎盘着床异常具有密切的联系，可能与FGR的发生有关［5］。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是一种血清蛋白，人体正常情况下呈低表达，可以由胚胎组织分泌，通过胎盘的绒毛膜进入血液［6］。FGR发生前可能出现胎盘绒毛膜功能异常，增加通透性，造成血液中AFP浓度升高，可见，AFP或可预测FGR的发生［7］。基于此，本研究分析血清PP-13、AFP预测PE病人发生FGR的价值，为后续FGR的防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2019年1月至2020年12月徐州医科大学附属医院120例PE病人作为研究对象，病人与其近亲属均知情且自愿签署同意书。年龄范围为21～34岁，年龄（28.87±3.23）岁；分娩孕周范围为28～38周，分娩孕周（33.50±3.66）周；PE程度：重度PE病人32例，轻度PE病人88例；舒张压范围为 92～117 mmHg，舒张压（98.74±7.99）mmHg；收缩压范围为 140～169 mmHg，收缩压（149.54±8.98）mmHg。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 入选标准（1）纳入标准：①符合《妇产科学》［8］中PE诊断标准；②初发PE；③妊娠20周尿蛋白≥0.3 g/24 h，血压≥140/90 mmHg；④自然受孕；⑤产检时孕20周；⑥B超检查证实单胎妊娠；⑦选择在本院分娩。（2）排除标准：①妊娠期糖尿病、异位妊娠等其他妊娠期并发症；②胎儿染色体或结构异常；③高龄产妇；④心、肝、肾、肺方面疾病；⑤原发性高血压病史、高脂血症病史；⑥合并生殖细胞肿瘤；⑦孕前及孕期不良嗜好，如吸烟；⑧感染性疾病；⑨既往FGR史；⑩失访。

1.3 方法

1.3.1 血清指标检测方法 孕20周时，采集空腹肘静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min，分装于两支试管中，①使用上海江莱生物科技提供的试剂盒，以酶联免疫法测定血清PP-13水平。②使用全自动化学发光分析仪（美国西门子Immulie2000 型），以荧光免疫分析法测定血清AFP浓度。

1.3.2 资料调查方法 入院时，收集病人基线资料，包括年龄、分娩孕周、孕前体质量指数、产史（是否为初产妇）、剖宫产史、PE程度（重度/轻度）、宫高（孕20周时）、胎儿腹围（孕20周时）、胎儿体质量（孕20周时）、胎心率（孕20周时）、舒张压（孕20周时）、收缩压（孕20周时）、尿蛋白（孕20周时）。

1.3.3 FGR评估方法和分娩方法 随访至病人妊娠，参考《妇产科学》［8］评估FGR：胎儿出生体质量小于 2 500 g，或低于同胎龄平均体质量的两个标准差，或低于同胎龄正常体质量的第10百分位数。将发生FGR病人纳入FGR组，未发生FGR的病人纳入非FGR组。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0软件进行数据处理，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，检验，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，正态分布计量资料以±s表示，组间用独立样本t检验，采用 logistic回归分析检验孕20周血清PP-13、AFP与PE病人发生FGR的关系，绘制受试者操作特征曲线（ROC曲线），并计算曲线下面积（AUC）值，检验孕20周时血清PP-13、AFP对PE病人发生FGR的预测价值，AUC值＞0.9表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定预测性能，0.5～0.7表示预测性能较低，＜0.5表示无预测性能，P＜0.05为差异有统计学意义。采用R4.1.0 统计分析软件和“rmda”软件包，以净受益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线，分析孕20周时血清PP-13、AFP及两者联合预测PE病人发生FGR的净受益率。

2 结果

2.1 FGR发生情况随访至病人分娩，统计FGR发生情况显示，本研究内120例PE病人中有23例发生FGR，FGR发生率为19.17%（23/120）。

2.2 基线资料、血清指标比较FGR组病人PE程度重于非FGR组，舒张压、收缩压、AFP高于非FGR组，PP-13低于非FGR组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 子痫前期120例基线资料、血清指标比较

2.3 血清PP-13、AFP与PE病人发生FGR关系的回归分析将PE病人FGR发生情况作为状态变量（1=发生，0=未发生），将PE程度、舒张压、收缩压、PP-13、AFP作为自变量，并对自变量进行赋值说明，经二元logistic回归分析后，P值放宽至＜0.1，建立多元回归模型，结果显示，PP-13、AFP均与PE病人发生FGR有关，AFP可能是PE病人发生FGR的影响因素（OR＞1，P＜0.05）；PP-13可能是 PE病人发生FGR的保护因素（OR＜1，P＜0.05）；PE程度、舒张压、收 缩压与 PE 病 人发生 FGR 无关（P＞0.05）。见表2。

表2 血清PP-13、AFP与PE病人发生FGR关系的回归分析

2.4 孕20周时血清PP-13、AFP对PE病人发生FGR的预测价值将PE病人FGR发生情况作为状态变量（1=发生，0=未发生），将孕20周时血清PP-13、AFP作为检验变量，绘制ROC曲线图，结果显示，孕20周时血清PP-13、AFP预测PE病人发生FGR的AUC分别为0.790、0.780，均有一定预测价值。相关参数见表3。

表3 孕20周时血清PP-13、AFP对PE病人发生FGR的预测价值

以净受益率为纵坐标，高风险阈值为横坐标，绘制决策曲线，结果显示，在阈值0.2～0.8范围内，联合孕20周时血清PP-13、AFP预测预测PE病人发生FGR的净受益率优于单独某一指标，且在高风险阈值0.0～0.8内的净受益率始终大于0，始终有临床意义，净受益率最大值为0.19。

3 讨论

PE病人易并发FGR，增加不良结局的发生，因此应当采取有效的预防措施［9］。但是，目前FGR预防方案多在孕晚期进行，胎盘病理改变较大，治疗难度较大，FGR预防现状不佳［10］。因此，分析与PE病人FGR发生相关的因素，及早进行诊断、干预，改善干预方案的临床效果对PE病人FGR防治具有重要意义。

研究表明，PE病人发生FGR的风险较高，达到14.3%（10/70）［11］。本研究结果显示，随访至病人分娩，统计FGR发生情况显示，本研究内120例PE病人中有23例发生FGR，FGR发生率为19.17%，与上述研究相符。结果说明，PE病人FGR发生风险较高，有必要分析相关指标。而且，本研究显示，FGR组病人PE程度重于非FGR组，说明重度PE可能更容易发生FGR，应对重度PE病人引起高度重视。母体血清标志物的改变可能发生于胎盘发育初期，早于FGR确诊，或可为预测FGR发生提供参考［12］。PP-13属于半乳糖凝集素，仅由胎盘合成中的细胞合成，尤其是滋养层细胞，FGR胎盘着床异常时，滋养层细胞分化受损，滋养细胞减少，而且会造成绒毛发育不良，影响滋养细胞分泌功能，造成PP-13表达量减少［13］。研究表明，PE病人血清PP-13水平异常，可能与子宫动脉血流有关，而子宫动脉血流异常会造成胎盘着床异常，推测PP-13可能与FGR的发生有关［14］。AFP是常见血清蛋白，妊娠10周前合成于卵黄囊，妊娠10周后合成于胎儿肝脏，胎儿、胎盘、羊膜的屏障破坏会造成母体血清AFP浓度升高［15］。PP-13属于半乳糖凝集素，仅由胎盘合成中的细胞合成，尤其是滋养层细胞，FGR胎盘着床异常时，滋养层细胞分化受损，滋养细胞减少，而且会造成绒毛发育不良，影响滋养细胞分泌功能，造成PP-13表达量减少，AFP是常见血清蛋白，妊娠10周前合成于卵黄囊，妊娠10周后合成于胎儿肝脏，胎儿、正常情况下，妊娠期仅有少量AFP通过胎盘进入母体［16］。若发生FGR，胎盘胎膜屏障破坏，胎儿胎盘功能减退，进入母体血液循环的AFP会相应增多［17］。可见，血清AFP或可预测PE病人FGR发生。本研究结果显示，FGR组病人AFP高于非FGR组，PP-13低于非FGR组；进一步经logistic回归分析结果显示，孕20周血清PP-13、AFP均与PE病人发生FGR有关，AFP可能是PE病人发生FGR的影响因素，这与武丽红［18］研究结果相一致。（此处可列举文献）另外，多元回归模型校正结果显示，PE程度、舒张压、收缩压与PE病人发生FGR无关，仅与PP-13和AFP有关，说明PP-13和AFP与FGR的发生息息相关，且不受其他因素影响，但由于本研究样本相对较少，还有待进一步研究。本研究绘制ROC曲线图，结果显示，孕20周时血清PP-13、AFP预测PE病人发生FGR的AUC分别为0.79、0.78，均有一定预测价值。茹香玉等［19］在其研究中也得出相同的结论。绘制决策曲线显示，联合孕20周时血清PP-13、AFP预测预测PE病人发生FGR的净受益率优于单独某一指标，最大值为0.19。本研究提示在后续可以在孕周增大过程中监测两者水平，以预测PE病人发生FGR风险，今后应增加研究，继续观察血清PP-13、AFP水平在孕周增大过程中的变化，分析不同时点对FGR的预测价值。但是，本研究未排除不同治疗方案对PE病人发生FGR风险的影响，存在一定的局限，在未来应全面考虑各种因素，提升结果的可靠性。

综上所述，血清PP-13、AFP与PE病人发生FGR有关，孕20周血清PP-13、AFP可用于预测PE病人发生FGR，且联合预测获得净受益率更高。