烟草戒断症状与药物不良反应的诊断和鉴别诊断

陈 夕 童 瑾

《2015中国成人烟草调查报告》显示，我国成人吸烟率为27.7%，吸烟人数3.16亿人，但戒烟率仅为18.7%[1]。一篇戒烟与复吸的研究[2]显示，39 904名现在吸烟者中15.8%为戒烟后复吸。复吸原因之一是混淆烟草戒断反应与戒烟药物(安非他酮和伐尼克兰)不良反应致戒烟者的依从性降低而擅自停药[3]。因两者的症状极为相似，多数医务人员和戒烟者往往难以准确鉴别，导致提前停药，增加了复吸可能；而国内外也鲜有相关的研究报道，故对两者进行鉴别的需求极为迫切。此外，对于药物不良反应的早期处理也有利于规避药物引起的严重不良后果。本文从烟草戒断反应与安非他酮和伐尼克兰的药物不良反应的时间进程特点、常见难区分的症状及少见但需警惕症状方面，对两者的诊断和鉴别诊断要点进行总结。

1 时间进程特点

烟草戒断反应根据发生原因及时间变化分为短暂性反应(减少或停用烟草导致内环境平衡短暂破坏引起，如烦躁易怒、恶心、头晕、注意力不集中等，多发生在戒断6周内)、抵消性反应(药物效应的消除和潜在倾向的暴露引起，如潜在的焦虑和抑郁、心率下降、吸烟渴求等，发生时间可能较晚)和其他反应(如食欲增加、睡眠障碍和体重增加等)。目前，戒断反应的确切时间进程尚不清楚。研究结果表明，经历烟草戒断症状和吸烟渴求的受试者比例在第1天最高，第2天开始下降，第1周又反跳(除易怒和吸烟渴求)，1年内逐渐降至基线水平。Hughes等[4]则认为，戒断症状多在第1～2天开始，1周达到高峰，持续2～4周。除吸烟渴求和饥饿外，很少长期持续存在(即6个月或以上)。也有研究[5]发现另外的时间规律，即初期戒断反应由高到低，3周后反跳。上述不同的结论可能与回顾性研究的偏倚或描述时间进程所使用的方法不同有关。

安非他酮治疗的患者中，1/3～2/3于用药后数小时至数天内出现不良反应，随着时间的推移，不良反应的程度减轻，多为轻、中度，但其中7%～12%因发生不良反应而停药[6]。

伐尼克兰的不良反应以轻度多见，多在几周内消退，但其停药率仍可达7.9%。失眠、头痛、便秘和口干等仅为一过性症状，恶心和梦境异常从第6周减少，仅肠胃胀气可持续于整个疗程[7]。

在服药(安非他酮或伐尼克兰)第1周，即戒烟前1周，因未完全戒烟，如出现明显不适感需考虑药物不良反应。

2 常见难区分的症状

烟草戒断反应中，烦躁易怒、焦虑、睡眠障碍、口干、恶心及头痛等常易与安非他酮或伐尼克兰的不良反应混淆。

戒烟后体内尼古丁水平降低，多巴胺被重摄取导致减少，从而引发戒断反应。其机制可能包括：①与脑内烟碱型乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholinesterase receptor，nAChR)上调和脱敏有关。躯体方面的戒断反应主要由中枢和外周nAChR介导，α7、α3、α5、β4和α2nAChR亚基，以及α3β4nAChR亚型参与，其分布于内侧缰核至脚间核通路；心理方面则主要由中枢nAChR介导，包括β2和α6nAChR亚基，多分布在伏隔核、内侧缰核至脚间核通路、杏仁核和海马等区域[8]。②钙依赖机制参与了躯体方面的戒断反应，可能与额下回中的钙离子/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ及其磷酸化水平，以及神经递质释放所必需的囊泡相关蛋白及其磷酸化水平降低有关。③γ-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺3等神经递质参与了躯体和心理方面的戒断反应。nAChR的激活促进大脑中上述神经递质的释放，而吸烟者在戒烟时则可能因为这些神经递质改变而发生戒断反应。④肽能传递物质[甘丙肽、促肾上腺素皮质激素释放因子、非受体酪氨酸激酶肉瘤病毒蛋白(sarcoma，SRC)激酶、G蛋白偶联受体激酶5、降钙素、神经激肽、脑源性神经营养因子]、内源性阿片样物质和大麻素也或多或少与躯体和心理方面的戒断反应有关[9]。⑤另有假说认为，戒断症状可能是对失去强化物的一种简单行为反应。

2.1 心理症状

2.1.1 情绪异常 情绪异常主要包括烦躁易怒和焦虑。烟草戒断反应中，前者在第1周达高峰，持续2周或以上[10]；后者开始于第1～3天，约持续2周[11]。安非他酮的上述症状多在服药后数天内出现，且随着时间推移而减轻；而伐尼克兰的上述症状则多发生在戒烟1～2周内[12]。此外，安非他酮引起烦躁易怒的机制与去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)能和多巴胺能神经元活动增强激活NE和多巴胺2受体有关；焦虑则由α1和多巴胺1受体激动、警醒度增加引起[13]。因安非他酮有抗焦虑作用，故焦虑的发生与安非他酮的使用剂量成反比。有研究[14]证实，因尼古丁戒断会导致颅内自身刺激阈值增高、脑奖赏功能减退，从而促进烦躁易怒和焦虑发生；而伐尼克兰则可减少戒断引起的颅内自身刺激阈值增高，从而减轻上述症状。因此，情绪异常更多见于戒断反应，由安非他酮和伐尼克兰引起者较少。服药2周(戒烟1周)后出现较严重的情绪异常，考虑戒断反应可能性大[15]。

对于情绪异常症状较轻者，无需处理，多数可自行改善；较严重者，可换用或加用尼古丁替代治疗。经过上述处理未好转者，可在医务工作者监督下服用抗焦虑药物(如地西泮、甲丙氨酯和丁螺环酮)[16]。

2.1.2 睡眠障碍 戒断导致的睡眠障碍主要表现为睡眠持续时间缩短、睡眠效率降低、入睡困难、睡眠分裂(包括夜间觉醒、睡眠阶段转换、入睡后的清醒时间等)和梦境异常。安非他酮所致的睡眠障碍可表现为快速眼动潜伏期缩短、快速眼动时间延长、频繁觉醒。伐尼克兰所致的睡眠障碍则表现为失眠、梦境异常及难以入睡。有研究[17]提出，夜间频繁觉醒可能多见于尼古丁戒断，难以入睡可能多由戒断药物引起，梦境异常多见于伐尼克兰使用后，而安非他酮更多导致失眠。戒断所致的睡眠障碍多在戒烟后第1周出现，3～12个月后改善。安非他酮所致睡眠障碍的发生时间及机制与焦虑类似；伐尼克兰所致的睡眠障碍可能与胆碱能神经元活动增强和(或)多巴胺能神经元活动减弱有关[18]。戒断药物所致的睡眠障碍多在治疗第1周达峰值，然后逐渐减少，第2～12周达到治疗前水平，且有剂量依赖性。因此，睡眠障碍若在服药1周内出现，需考虑由药物引起；若在服药1周后出现或加重，则为戒断反应可能性大。

2.2 躯体症状 躯体症状主要有恶心、头痛和口干。戒烟后恶心症状会短暂加重，口干、头痛症状无明显加重[11]。安非他酮导致口干和恶心的机制可能为其阻断尼古丁受体，引起唾液分泌减少和NE能神经元产生拟交感神经效应增加，其中口干具有剂量依赖性，还可能与其唾液中浓度是血浆浓度的5倍有关[20]。头痛的机制是阻断NE和多巴胺再摄取而增加其在突触间隙的浓度，两者均可激动α1受体，引起脑血管收缩，导致缺血缺氧性头痛，可于停药后2～3 d基本缓解[21]。伐尼克兰引起恶心的机制包括：①肠神经系统中调节胆碱能神经元间信息传递的突触前nAChR亚单位(包括α3、α5、α7、β2和β4)构成了伐尼克兰引起恶心的nAChR。②通过激动纹状体多巴胺释放调节的突触前α4、α6和5-羟色胺3受体引发恶心、呕吐[22]。口干可能与阻断尼古丁受体有关，其发生率可达28.9%。头痛则是因为部分nAChR激动剂作用于中枢nAChR而影响脑血管调节，从而引起可逆性节段性脑血管收缩；还可因激动5-羟色胺3受体引起[23]，发生率为12%～24%[7]。研究[24-25]结果表明，恶心最多见于使用伐尼克兰后，高峰在用药后第2周，且具有剂量依赖性；口干则多见于使用安非他酮后；头痛则较多由戒断药物所致，停药后可好转。上述3种症状多为暂时性，轻、中度，且随服药时间延长而减轻，均较少为戒断反应。

恶心和呕吐症状可通过饭时服药、缓慢增加剂量及使用对症药物而改善。口干通常是暂时的，多迅速消退。对于头痛明显者，可减少药物剂量和(或)更换为尼古丁替代治疗；若仍持续，可停药，使用尼莫地平或NSAID止痛。

3 少见但需警惕的症状

3.1 癫痫发作 戒断反应与癫痫发作无明显相关性。安非他酮较伐尼克兰更易诱发癫痫，发生率可达0.1%～0.4%，其机制尚不清楚，可能与抑制性γ-氨基丁酸能与兴奋性谷氨酸能神经元活动之间的不平衡，以及抑制突触前多巴胺和NE再摄取转运蛋白致NE能神经元增加有关[26]。常在服药后0.5～24.0 h发作，多为自限性，但严重时可危及生命[27]。

使用伐尼克兰后的癫痫发作虽未明确其因果关系，但也有报道，其可能机制为伐尼克兰作用的α4β2nAChR和α7nAChR在大脑各处表达，尤其是皮质和皮质下区域，且具有较高的钙离子(Ca2+)通透性，伐尼克兰服用后可激活这些受体而诱导细胞内Ca2+水平升高，从而导致神经元兴奋和癫痫发作。此外，伐尼克兰通过激活nAChR调节轴突终末神经递质释放，使谷氨酸能和氨基丁酸能系统失衡，导致癫痫发作[28]。伐尼克兰引起的癫痫发作多在用药后第1个月内发生。

用药期间出现癫痫发作需考虑药物因素。存在下述情况时应警惕使用戒烟药物[29]：①有任何癫痫发作病史，包括儿童发热或乙醇戒断引起的癫痫发作；②服用降低癫痫发作阈值的药物，如抗精神病药、抗抑郁药、茶碱类和全身皮质类固醇等；③酗酒；④既往有严重闭合性脑外伤、大脑结构异常，如卒中、肿瘤；⑤癫痫发作家族史；⑥因糖尿病使用降糖药或胰岛素；⑦因兴奋剂和药物引起的厌食症。

3.2 严重心血管不良反应 戒烟对心血管疾病有明显益处。安非他酮因增加NE能神经元活动，激动心脏β1受体和血管α1受体，引起心率增加和冠状动脉及外周血管收缩，导致心肌耗氧增加和血压增高，增加急性心血管疾病发生风险，冠心病患者慎用[13]。法国一项研究[30]发现，安非他酮引起缺血性心脏病和2周内猝死的发生率分别为10.1%和2.3%，然而此研究未排除有冠状动脉疾病高危因素的吸烟群体。一项meta分析结果表明，相较于安慰剂，安非他酮使用后主要心血管不良事件未见增加，且因可减少心血管应激而具有心脏保护作用，对心血管疾病高危人群的戒烟有显著益处[31]。总之，安非他酮戒烟的心血管不良事件并不常见，也未发现两者存在相关性。

伐尼克兰因作用于外周神经节α3β4nAChR引起乙酰胆碱和儿茶酚胺释放，以及作用于α4β2nAChR和α7nAChR影响血压而增加心血管疾病发生风险，尤其是作用于非神经内皮细胞α7nAChR可对内皮功能和(或)血管生成产生不良影响[32]。2016年美国FDA发布的meta分析结果显示，相较于安慰剂，伐尼克兰戒烟的心血管不良事件增加[33]。但Prochaska等[34]的研究与澳大利亚FDA[35]发布的meta分析发现，伐尼克兰戒烟的心血管不良事件未见增加。吸烟本身与罹患心血管疾病有关，而戒烟可显着改善患者远期预后。伐尼克兰对心血管的益处远超过任何潜在增加的风险。

现有研究虽未明确上述药物与心血管不良反应的发生存在因果关系，但仍可作为一线戒烟药物推荐给心血管疾病患者。因考虑到研究的局限性，用药时需警惕新的或恶化的心血管症状发生，一旦出现则立即停药就诊。

3.3 严重神经、精神不良反应 戒烟与严重神经、精神不良反应发生无直接因果关系。安非他酮引起严重神经、精神不良反应的机制如下：①引起5-羟色胺水平过高，以及破坏黑质纹状体和结节漏斗通路中多巴胺能神经元，导致锥体外系反应，包括静坐不能、肌张力障碍、帕金森运动症状和迟发性运动障碍。②增加多巴胺能和NE能神经元活动，激动多巴胺2受体引起精神病。③阻断尼古丁受体，抑制伏隔核多巴胺释放，引起快感缺失和心绪不宁，导致抑郁表现。④增加多巴胺能神经元活动，使冲动性增加，当抑郁且冲动时，则可促发自杀行为[13]。2009年，美国FDA报告了用于戒烟的安非他酮与59起神经、精神症状(30起自杀意念和29起自杀行为)之间的联系，并增加了安非他酮的“黑框”警告，建议对此保持警惕[36]。但在英国的一些大型研究[37-38]中，没有证据证明用于戒烟的安非他酮与神经、精神症状存在必然联系。随后，美国FDA基于全球戒烟不良事件评估的研究(evaluating adverse events in a global smoking cessation study，EAGLES)结果移除了安非他酮的“黑框”警告。

伐尼克兰的神经精神症状可能为刺激中脑边缘多巴胺系统导致多巴胺释放而引发，但也可能在吸烟者戒烟前已存在[39]。2008年，美国FDA提出伐尼克兰可能与行为改变、情绪激动和低落、自杀意念和行为风险的增加存在关联，并随后更改其警告和药物指南[40]。但EAGLES试验比较了伐尼克兰、安非他酮、尼古丁替代治疗与安慰剂的治疗效果，结果显示无论有无精神病史，与安慰剂相比，伐尼克兰和安非他酮的使用均与中重度神经、精神不良事件的增加无关[41]。因此，美国FDA也取消了伐尼克兰的“黑框”警告。

虽未发现上述药物与神经、精神不良反应存在明显关联，但因吸烟者对用药的担忧，临床医师应告知其潜在的风险，并予以监督。已有精神疾病病史(如抑郁症、焦虑症或精神分裂症等)的患者更应警惕，如发生上述严重情况需立即停药就诊。

4 小 结

因烟草戒断反应与戒断药物不良反应极为相似，易混淆，常导致戒断药物使用欠规范，戒烟失败。目前，国内外对两者鉴别也无明确的标准。戒断反应多在戒烟后1～2 d内开始，1周达高峰，持续2～4周，一般不超过6周，6周后可能高于基线水平，但较微弱；随着时间的推移，生理依赖减弱，心理依赖会持续较长时间。药物不良反应在停用药物后好转，安非他酮所致的不良反应在数小时至数天内出现，且随时间推移而减轻；伐尼克兰所致的不良反应多于几周内消退。在戒烟前1周开始口服戒烟药物可以帮助鉴别，此时未完全戒烟，如出现明显不适感需考虑药物不良反应。烟草戒断反应以精神、情绪等全身症状为主。药物不良反应除精神、情绪症状外，合并消化系统等其他系统症状，且与剂量有关。在症状发生角度，两者可从以下方面进行鉴别诊断(表1)，使临床医师更好地优化戒烟方案，使吸烟者得到科学的戒烟指导，最终成功戒烟。

表1 烟草戒断反应和戒断药物不良反应的发生情况