加味柴胡疏肝散联合穴位敷贴对肝郁气滞型睡眠障碍患者睡眠进程及睡眠结构的影响Δ

张万辉，袁萍萍，马艳丽，赵 娜，窦荣花#

(1.河北省沧州中西医结合医院脑病科，河北 沧州 061001； 2.沧州市中心医院神经内科，河北 沧州 061014)

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2020年6月至2021年6月河北省沧州中西医结合医院脑病科收治的睡眠障碍患者100例。纳入标准：慢性失眠的诊断标准参照《《国际睡眠障碍分类》(第三版)》[11]；不寐诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》[12]，证型参照《中医内科学》[13]中肝郁气滞证的论述；匹兹堡睡眠质量指数量表(PSQI)总分>7分；患者对本研究方案知情同意，配合度高。排除标准：药物过敏者；妊娠期患者；存在意识障碍或有严重精神疾病者。本研究经医院伦理委员会批准[批件号：2021119(申)]。依据随机对照法将患者分为观察组、对照组，每组50例。观察组患者中，男性12例，女性38例；年龄24～67岁，平均(41.42±11.66)岁；病程2～83个月，平均(78.37±50.18)个月。对照组患者中，男性14例，女性36例；年龄21～64岁，平均(38.17±12.25)岁；病程1～79个月，平均(82.15±51.31)个月。两组患者的一般资料具有可比性。

1.2 方法

对照组患者使用右佐匹克隆片(规格：3 mg)3 mg/d睡前口服。观察组患者予以加味柴胡疏肝散：柴胡10 g，香附15 g，川芎10 g，陈皮6 g，白芍15 g，枳壳10 g，炒白术15 g，酸枣仁10 g，甘草10 g，选用免煎中药，服药方法为1日1剂，于早、晚餐后30 min分2次以开水冲服；联合应用穴位敷贴，于20:00时统一贴于腕部内侧皮肤表面(覆盖内关穴、神门穴)，24 h后替换新贴片。两组患者均连续治疗4周，随访2个月。

1.3 观察指标

1.3.1 睡眠情况：患者睡眠情况通过睡眠状况自评量表(SRSS)[14]、PSQI进行评估[15]。采用飞利浦多导睡眠仪(Alice 5)对患者睡眠进行监测，监测时间>6 h，记录多导睡眠图(PSG)。PSG的指标可分为睡眠进程参数(总睡眠时间、睡眠潜伏期、觉醒时间、REM潜伏期、睡眠效率)和睡眠结构参数[非快速眼动睡眠(NREM)、快速眼动睡眠(REM)；其中NREM根据睡眠各阶段百分比，又分为N1期、N2期和N3期3个睡眠阶段]。主要的睡眠测定和分析指标包括总睡眠时间、觉醒时间、睡眠潜伏期、睡眠效率、REM和NREM。分别于治疗前，治疗2周、4周后，治疗后1个月、2个月由专业医师记录相应指标。

1.3.2 焦虑抑郁情况：通过汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估患者焦虑、抑郁状态。HAMA评分>14分为焦虑状态；HAMD评分>17分为抑郁状态；评分越高，表明焦虑、抑郁状态越明显[16]。

1.4 疗效评定标准

临床疗效评定以《中药新药临床研究指导原则》[17]为参考：治愈，夜晚入睡时间≥6 h，睡眠深沉，醒后精力充沛；显效，夜晚入睡时间较治疗前增加≥3 h，且睡眠深度增加，失眠症状、伴随症状有明显改善；有效，夜晚入睡时间较治疗前增加<3 h，失眠症状、伴随症状有所减轻；无效，失眠症状仍在，无明显改善或无改善。总有效率=(治愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率为90.0%，对照组为74.0%，观察组患者的总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.336，P=0.037),见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后SRSS评分、PSQI评分比较

2.2.1 两组治疗前SRSS评分的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者的SRSS评分均较治疗前明显降低(P<0.01)；观察组患者从治疗4周后起，SRSS评分开始低于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义，见表2。

表2 两组患者治疗前后SRSS评分比较分)

2.2.2 治疗前，两组患者PSQI评分的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗2周后，观察组患者的PSQI评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗4周后及治疗后1、2个月，观察组患者的PSQI评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表3。

表3 两组患者治疗前后PSQI评分比较分)

2.3 两组患者治疗前后PSG比较

2.3.1 睡眠进程参数比较：与本组治疗前比较，治疗后两组患者的总睡眠时间、REM潜伏期显著延长，睡眠潜伏期、觉醒时间缩短，睡眠效率提高，差异均有统计学意义(P<0.05)；与对照组比较，观察组患者从治疗4周后起，其睡眠进程参数各指标均显著改善，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后睡眠进程参数比较

2.3.2 睡眠结构参数比较：与本组治疗前比较，两组患者N1期、N2期、N3期和REM期睡眠时间延长，N3期、REM期睡眠比例均提高，而N1期、N2期睡眠比例降低；与对照组比较，观察组患者治疗第4周，其N3期睡眠比例显著提高，N3期、REM期睡眠时间显著延长，而N1期、N2期睡眠比例显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后睡眠结构参数比较

2.4 HAMA评分、HAMD评分与SRSS评分、PSQI评分、PSG的相关性分析

Pearson相关分析结果表明，HAMA评分与SRSS评分(P=0.234)、REM睡眠(P=0.949)无相关性；HAMD评分与SRSS评分(P=0.458)、REM睡眠(P=0.550)无相关性。HAMD评分、HAMA评分与总睡眠时间、N3期睡眠时间呈显著负相关，与PSQI评分呈显著正相关，见表6。

表6 HAMA评分、HAMD评分与PSQI评分、PSG的相关性分析

3 讨论

睡眠障碍属于中医“不寐”范畴，情志因素是不寐发生的重要原因之一。《伤寒论》记载，“怅怏不得眠”；《问斋医案·不寐》记载，“忧思抑郁最伤心脾。心主藏神，脾司智意……无故多思，通宵不寐”，阐述了情志与不寐关系密切。情志过极、不遂，致肝气郁而滞，气血则不畅，营卫失和，阴阳失交，脏腑功能紊乱，神不安而不寐[18]。现代研究认为，睡眠障碍的发病原因及机制十分复杂，其发病与精神状态有密切的交互联系。睡眠障碍常常增加焦虑、抑郁等不良精神状态的风险，慢性失眠患者出现焦虑、抑郁的概率约为80%，两者相互影响，具有较高的共病率[19]。情志失调既是不寐、抑郁、焦虑的诱因，亦是不寐引发的症状，在发病与转归中发挥着重要作用。故提出以和法为要，调和阴阳，从肝论治，疏导情志，养心安神。柴胡汤类方是和法的主要代表方剂，柴胡汤类方——加味柴胡疏肝散是治疗情志失调的经典方剂，常用于肝郁气滞证的治疗[20]。加味柴胡疏肝散方中以和药之要药柴胡为君，除疏肝解郁外，还有调和阴阳之效；川芎、香附二者为臣药，有行气止痛之效，助柴胡疏肝解郁；陈皮、白术理气健脾，行滞燥湿；枳壳行气疏肝理脾，酸枣仁宁心益肝养血，白芍柔肝解郁安神，与柴胡相伍，养肝之体，和肝之用，四者俱为佐药；甘草为使药，一者调和药性，二者缓急止痛；诸药合用，起疏肝解郁、柔肝养血、健脾益气、行滞和中、宁心安神之效。现代药理研究发现，君药柴胡所含的柴胡皂苷可增加小鼠的慢波睡眠Ⅱ期及快动眼睡眠期，延长睡眠时间[21]。香附可能是通过提高5-羟色胺含量，改善焦虑小鼠的症状[22]。白芍总苷能改善失眠大鼠的睡眠参数[23]。加味柴胡疏肝散是中医临床常用于治疗失眠、焦虑抑郁症、更年期综合征等情志失调病症的经典方剂，临床研究结果显示，其对缓解焦虑烦躁、失眠具有很好的疗效[24]。

肝郁气滞型睡眠障碍患者，有总睡眠时间少、睡眠周期短、潜伏期长、睡眠效率低和觉醒次数多的特点[25]。本研究结果表明，加味柴胡疏肝散联合穴位敷贴的疗法可改善患者的睡眠进程及睡眠结构。HAMA评分、HAMD评分与PSQI评分呈正相关，HAMA评分、HAMD评分与总睡眠时间、N3期睡眠时间呈负相关，观察组治疗方案能缓解患者的焦虑抑郁情绪，提高患者的睡眠质量，可能是从改变患者总睡眠时间及深睡期(N3)时间来完成的。

综上所述，加味柴胡疏肝散联合穴位敷贴治疗肝郁气滞型睡眠障碍的临床可操作性强，疗效确切，可更大程度地改善患者的临床症状及焦虑抑郁情绪，近期回访疗效满意。但由于本研究样本量小，加味柴胡疏肝散联合穴位敷贴改善肝郁气滞型睡眠障碍的机制有待进一步研究和挖掘。