血清PP-13、PLGF和SFRP5检测对妊娠期糖尿病不良妊娠结局的诊断价值

吉文丽

复旦大学附属妇产科医院产科，上海 200433

妊娠期糖尿病(GDM)是女性在妊娠期发生的糖代谢异常疾病，为妊娠期的并发症，发病率为10%左右，并且有逐年增加的趋势[1]。GDM的发病机制主要与胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷等因素最终导致糖代谢紊乱有关[2]。GDM常常会影响母婴的健康，可以增加胎儿宫内窘迫、早产和巨大儿等不良妊娠结局的发生率，但至今仍没有可以预测妊娠结局的客观指标。因此，探寻预测GDM不良妊娠结局的客观指标，已经成为学者们的研究热点之一。胎盘蛋白-13(PP-13)属于半乳凝素家族成员，其表达水平降低影响胎盘的氧合，有研究报道GDM组血清PP-13水平明显低于正常妊娠组，PP-13参与妊娠的病理生理过程[3]，但其水平是否与妊娠结局具有关系仍不清楚。血管胎盘生长因子(PLGF)属于血管内皮细胞生长因子家族，在GDM中表达水平明显降低，并且其与不良妊娠结局具有一定的关系[4]。分泌型卷曲相关蛋白5(SFRP5)是一种脂肪因子，对炎症和胰岛素抵抗均具有调控作用，其水平与GDM病情和肾功能损害具有密切关系[5]，而与妊娠结局的关系仍不清楚。本研究联合检测GDM患者血清PP-13、PLGF和SFRP5水平，观察其对不良妊娠结局的诊断效能，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2020年1月至2021年12月本院诊断的GDM患者121例作为GDM组。患者年龄22～35岁、平均(27.33±3.42)岁，孕周23～29周、平均(25.87±1.31)周，孕前体质量指数(BMI)为(20.33±1.65)kg/m2，初产妇75例、经产妇46例。选择同期在本院产检的健康孕妇78例作为正常妊娠组。研究对象年龄22～35岁、平均(27.12±3.17)岁，孕周23～29周、平均(25.69±1.39)周，孕前BMI为(20.44±1.59)kg/m2，初产妇49例、经产妇29例。所有研究对象均知情同意并签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会审核通过。GDM组纳入标准：(1)符合GDM的诊断标准，①空腹血糖(FBG)≥5.1 mmol/L；②餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L；③餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L，3个条件中符合任何一个条件，即可诊断。(2)均为单胎妊娠。(3)孕前无糖尿病和高血压等病史。GDM组排除标准：多胎妊娠；高血压、甲状腺功能异常等代谢性疾病；血液性和免疫性疾病；感染性疾病；恶性肿瘤；智力障碍或者精神性疾病；心脏、肺和肝脏等功能不全；宫颈功能不全；使用激素治疗和孕前有胰岛素抵抗。

1.2方法

1.2.1血液标本的留取和检测 患者入院时和健康孕妇门诊产检时，留取肘部静脉血和清晨中段尿各5 mL左右，放置在常温下，采用离心机离心后，取上清液放置在-80 ℃的冰箱中保存待测。采用全自动化学发光免疫分析仪测定糖化血红蛋白(HbA1c)和FBG水平；采用免疫比浊法测定尿液中的尿微量清蛋白(mAlb)水平;采用酶联免疫吸附试验检测血清PP-13、PLGF和SFRP5水平。所有试剂盒由北京贝尔生物工程股份有限公司生产，严格按照试剂盒说明书操作。

1.2.2分组 根据HbA1c水平将GDM组患者分为糖尿病控制良好组(HbA1c<7.0%)、糖尿病控制不良组(7.0%≤HbA1c<9.0%)和高风险组(HbA1c≥9.0%)。将GDM组患者中发生早产、胎儿宫内窘迫、胎儿生长受限和新生儿窒息等的归为妊娠结局不良组，其余为妊娠结局良好组。

1.3观察指标 观察GDM组和正常妊娠组血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平的变化，对妊娠结局的影响因素进行单因素和多因素分析，分析血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平与血糖控制程度和不良妊娠结局的关系，以及其对GDM不良妊娠结局的诊断效能。

2 结 果

2.1各组血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平比较 GDM组血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明显低于正常妊娠组，尿mAlb水平明显高于正常妊娠组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 各组血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平比较

2.2血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平与GDM糖尿病控制程度的关系 根据HbA1c水平，将GDM组患者分为糖尿病控制良好组41例、糖尿病控制不良组45例和高风险组35例。高风险组血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明显低于糖尿病控制不良组和糖尿病控制良好组(P<0.01)，而糖尿病控制不良组明显低于糖尿病控制良好组(P<0.01)；高风险组尿mAlb水平明显高于糖尿病控制不良组和糖尿病控制良好组(P<0.01)，而糖尿病控制不良组明显高于糖尿病控制良好组(P<0.01)。见表2。

表2 血清PP-13、PLGF、SFRP5和尿mAlb水平与GDM糖尿病控制程度的关系

2.3影响GDM妊娠结局的单因素分析 GDM患者随访结果：发生胎儿生长受限9例、新生儿窒息1例、早产15例和胎儿宫内窘迫3例，纳入妊娠结局不良组(28例)，其余为妊娠结局良好组(93例)。妊娠结局不良组的HbA1c、FBG、尿mAlb水平明显高于妊娠结局良好组(P<0.01)，而血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明显低于妊娠结局良好组(P<0.01)，而两组年龄、孕周、BMI和孕次比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 临床指标与GDM患者妊娠结局关系的单因素分析

2.4影响GDM妊娠结局的多因素分析 将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入，根据是否发生不良妊娠结局进行二元Logistic回归分析，发现血清PP-13、PLGF和SFRP5是不良妊娠结局的保护因素(P<0.05)，而尿mAlb是不良妊娠结局的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 影响GDM患者妊娠结局的多因素分析

2.5血清PP-13、PLGF和SFRP5检测诊断不良妊娠结局的效能 血清PP-13、PLGF和SFRP5检测诊断不良妊娠结局的效能明显高于尿mAlb(P<0.05)。根据妊娠结局采用Logistic回归进行拟合，得方程Y=-0.08×XPP-13-0.17×XPLGF-0.47×XSFRP5+20.13，获得联合检测指标，联合检测的灵敏度为96.4%，特异度为90.3%，曲线下面积(AUC)为0.964，明显高于单项指标PP-13(Z=3.083，P<0.01)、PLGF(Z=2.602，P<0.01)和SFRP5(Z=3.569，P<0.01)，而3项指标之间的AUC比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5、图1。

表5 血清PP-13、PLGF和SFRP5单项及联合检测在诊断不良妊娠结局中的效能

图1 血清PP-13、PLGF和SFRP5检测诊断不良妊娠结局的ROC曲线

3 讨 论

GDM患者在妊娠期发生糖脂代谢紊乱，导致机体对葡萄糖利用减少，脂肪氧化分解增加，从而引起自然流产、巨大儿、羊水过多和酮症等，严重威胁母婴的安全[6]。妊娠结局与GDM具有密切联系，GDM能够增加不良妊娠结局的发生率[7]。因此，如何减少不良妊娠结局的发生，发掘对不良妊娠结局的预测因素是改善孕妇妊娠结局的关键。本研究单因素分析发现，妊娠结局不良组GDM患者的HbA1c、FBG和尿mAlb水平明显高于妊娠结局良好组(P<0.01)，而血清PP-13、PLGF和SFRP5水平明显低于妊娠结局良好组(P<0.01)，而两组年龄、孕周、BMI和孕次差异无统计学意义(P>0.05)。多因素Logistic回归分析发现，血清PP-13、PLGF和SFRP5是不良妊娠结局的保护因素，而尿mAlb是不良妊娠结局的危险因素。尿液中的mAlb水平主要由肾小球基底膜的通透性和肾脏的血流动力学决定，GDM能够引起肾小球滤过膜发生改变，导致对电荷的选择性丧失，滤过膜的通透性升高，尿液中mAlb水平升高[8]。现有研究发现，尿液中mAlb水平与妊娠期高血压严重程度具有密切相关性，并且与妊娠期高血压患者不良妊娠结局具有密切关系[9]，而是否与GDM不良妊娠结局具有关系，仍不清楚。本研究显示，血清PP-13、PLGF和SFRP5检测对GDM患者不良妊娠结局的诊断效能显著高于尿mAlb，故本研究评估了血清PP-13、PLGF和SFRP5水平检测对GDM患者不良妊娠结局的诊断效能。

PP-13是一种妊娠相关蛋白，由胎盘滋养细胞分泌，影响胎儿和胎盘的微环境。PP-13可以与半乳凝素结合，在细胞增殖、炎症、免疫反应方面具有重要作用，在GDM的病理生理过程中也具有重要作用[10]。PP-13可以通过抗炎作用，从而调节免疫系统，而PP-13水平下调，导致妊娠期间发生胎盘炎症，从而影响GDM的发生、发展[11]。本研究显示，GDM组血清PP-13水平明显低于正常妊娠组，并且随着血糖控制程度的改善而升高，与文献[12]报道血清PP-13水平与GDM具有密切联系一致。这说明血清PP-13水平是反映GDM血糖控制程度的重要指标。本研究显示，血清PP-13水平在妊娠结局不良组明显低于妊娠结局良好组，并且发现当血清PP-13水平低于截断值时，诊断不良妊娠结局的灵敏度为98.4%，特异度为66.7%，AUC为0.874，说明血清PP-13水平对GDM患者不良妊娠结局具有较高的诊断效能。与文献[13]报道在妊娠并发症的研究中发现不良妊娠结局患者PP-13水平明显降低的结果一致，PP-13是不良妊娠结局的独立保护因素，对不良妊娠结局具有一定的诊断价值。

PLGF是血管内皮生长因子成员，参与滋养细胞的增殖和分化，对胎盘血管的形成具有重要作用[14]。血清PLGF是能够反映孕妇体内的胎儿发育情况的指标之一，PLGF水平下降能够影响胎盘的正常功能和血流动力学，导致母体对胎儿的营养物质供应减少或者出现中断，严重者可引起胎儿早产、窒息，甚至死亡[15]。因此，血清PLGF水平下降可能是导致不良妊娠结局的重要因素。本研究显示，GDM组血清PLGF水平明显低于正常妊娠组，并且随着GDM血糖控制程度的改善而升高，同时还发现妊娠结局不良组血清PLGF水平明显低于妊娠结局良好组，说明血清PLGF水平与GDM患者血糖控制程度有关，是不良妊娠结局的保护因素。血清PLGF水平低于截断值时，对GDM患者不良妊娠结局具有较高的诊断效能，其灵敏度为85.7%，特异度为82.8%，AUC为0.881，与文献[16]报道血清PLGF水平下降与GDM发生不良妊娠结局具有相关性的结果一致。

SFRP5是来源于脂肪的细胞因子，对糖代谢具有调节作用，与胰岛素抵抗具有密切关系。其调节血糖的机制是SFRP5水平下降通过激活JNK信号通路的活化，激活炎性反应，其对胰岛素的分泌具有抑制作用，从而影响妊娠结局[17]。现有研究证实SFRP5能够刺激β细胞的增殖，降低机体的血糖水平[18]。本研究显示，GDM组血清SFRP5水平明显低于正常妊娠组，并且随着GDM患者血糖控制程度的改善而升高，说明血清SFRP5与GDM的发生、发展具有一定的联系，与文献[19]报道的结果一致。本研究显示，血清SFRP5水平在妊娠结局不良组明显低于妊娠结局良好组，并且发现当血清SFRP5水平低于截断值时，诊断GDM患者发生不良妊娠结局的灵敏度为89.3%，特异度为80.6%，AUC为0.867，说明血清SFRP5具有较高的诊断价值。本研究发现， PP-13、PLGF和SFRP5联合检测对GDM不良妊娠结局具有更高的诊断效能，其灵敏度为96.4%，特异度为90.3%，并且AUC为0.964，明显高于单项指标检测，说明3项指标之间存在某种互补性，其具体机制仍需要进一步研究。

综上所述，血清PP-13、PLGF和SFRP5水平与GDM患者糖尿病控制程度具有一定的联系，联合检测有助于提高对GDM患者不良妊娠结局的诊断效能。