芬太尼类新精神活性物质分析及鉴定方法研究

2023-01-28汤利娟李方方

山西化工 2022年8期

汤利娟，李方方

（河南文正检测技术有限公司，河南郑州 450048）

引言

由于新精神活性物质存在品种多、换代迅速、容易造成滥用、对社会危害性大等特点[1]，并且大部分新精神活性物质目前并没有被纳入国际管制目录中，因而其具有相当严重的法律监管空缺[2]。合成阿片类化合物是新精神活性物质的众多品种之一，主要由芬太尼类新精神活性物质及其类似化合物构成[3]。近年来，芬太尼类新精神活性物质已成为世界第3 代毒品代表之一。在全球，芬太尼类新精神活性物质及其类似化合物的研制、贩卖、走私、滥用社会问题也日渐凸显。由于其药性强烈、社会危害性大，故已成为全球禁毒领域中公认的难点[4]。鉴于此，本文经过检索大量资料，梳理了与芬太尼类新精神活性物质的化学构成、药理毒理学特性、滥用所产生的健康风险，以及对该物质的监测方式有关内容。

1 芬太尼类新精神活性物质相关概述

1.1 芬太尼类物质由来及合成

1.1.1 芬太尼类物质由来

芬太尼类新精神活性物质及其类似化合物，最先是比利时的著名化学家和药物家Paul Jansen 作为传统镇痛药研制的，并在20 世纪50 年代末首先实现了人工合成，于1963 年在欧盟批准为人工合成的临床用强效麻醉性止疼药，于1968 年在美国市场推出后迅速传播，成为继传统毒品、合成毒品之后在世界流通的第三代毒品，即新型精神活性物质。

1.1.2 芬太尼类物质的一般合成方法

芬太尼（fentanyl），化学名称为N-[1-（2－苯乙基）-4－哌啶基]-N－苯基丙酮酰胺{英文名称：N-[1-（2-phenylethyl）-4-piperidyl]-N-phenylpropionlamide，化学式：C22H28N2O}。芬太尼类新精神活性物质常用的制备方法，是借助化合物1-（β－苯乙基）-4－哌啶酮[英文名称：1-（β-phenylethyl）-4-piperidone；化学式：C13H17NO]，以及化合物氨基苯（英文名称：Aniline；化学式：C6H7N）经脱水缩合后，进一步还原得到[5]。上述几种化合物的分子结构示意图如下图1 中所示。

图1 芬太尼合成相关化合物的分子结构式

1.2 芬太尼类衍生化合物质

芬太尼常以枸橼酸盐类形态出现，在这一形态下呈白色晶体粉末状，很容易溶于水中。由于人体皮肤能够轻易吸收该物质，所以往往被犯罪分子伪装成海洛因出售。目前，欧美国家滥用芬太尼类新精神活性物质的形势越来越严峻，其使用量已经快要赶超海洛因等传统毒品。制造芬太尼类新精神活性物质的难度更小，无论是原料还是设备，相比海洛因都更容易获得。此外，芬太尼类新精神活性物质的生产工艺日益成熟，在过去数十年中已经有数千种与芬太尼类似的衍生化合物被研发出来，并且这些化合物的化学活性比其母体的化学活性更高。主要是因为，这些衍生物以N-[1-（2－苯乙基）-4－哌啶基]-N－苯基丙酮酰胺为基本结构，同时对多个位置进行了取代，进而研制得到的衍生物质的镇痛作用更强效，所需要耗费的成本也更低，其背后暗藏的利润空间也更大。

依据目前已有的论文和专利研究结果，和芬太尼结构类似的芬太尼类衍生物质已超过1400 多种[6]，之中被作为医用治疗的以瑞芬太尼[Remifentanil，C20H28N2O5]、舒芬太尼[Sulfentanyl，C22H30N2O2S]和卡芬太尼[Carfentanil，C24H30N2O3]三种为主要代表。瑞芬太尼是一种起效快的短效药物，主要在简单治疗时使用；而舒芬太尼的疗效较长，一般在病人的术后止痛中被使用。除此之外，卡芬太尼虽然同样具备作用快、效果强、单次给药时间较短等优点，但是由于该衍生物质的止痛活性是传统生物碱吗啡的万倍，甚至比芬太尼要强一百倍。所以，国家药物管理规定卡芬太尼只作为动物用的麻醉剂，在给大型动物静脉内注射时使用，禁止将卡芬太尼用于人体。这3 类芬太尼类似物的分子结构式如图2。

图2 三种常见芬太尼类似物的分子结构式

2 芬太尼类药品药理作用机理及毒理学性质

2.1 药品药理作用机理

芬太尼类物质，因其有较高的亲和性、较高脂溶性和强大内在活力等优点，在医学上经常被用作麻醉药品和止痛药物，其作为麻醉药品主要突出表现为有强效的止痛功能，除此外，还有减少心率、控制呼吸、降低平滑肌的蠕动力等功效，是目前世界上麻醉药品领域成长最快的麻醉药品之一。

科学实验表明，芬太尼类物质是人工合成的阿片受体兴奋药，易通过与阿片μ 类受体融合，进而达到减轻或解除痛苦的效果。芬太尼类麻醉药的作用机理与生物碱吗啡等阿片类药十分相近，芬太尼类进入体内后，与阿片类受体发生作用，然后会在短时间内产生内膜电位的超极化，钙离子内流降低的同时，钾离子的外流升高，进而显著降低腺苷酸环化酶的活性，使得中枢神经传递产物的释放受到阻碍，并使中枢神经冲动的传递中断，方可达到止痛作用。芬太尼类物质进入人体后能在短期内产生血药峰值，并迅速见效，因此，使用该类物质的患者极易产生耐受性与依赖性。

动物实验结果表明，芬太尼止痛效果大概是生物碱吗啡的100 倍～180 倍，是哌替啶的550 倍～1000倍，但止痛效果产生虽快，但时间也较短暂，静脉滴注后约1 min 见效，4 min 就会达到峰值，持续效果不超过1 h、如果采用的为肌肉注射方式，则是在注射后的7 min左右见效，该种方式的持续时间更长，是静脉滴注的两倍左右。

相比于芬太尼，舒芬太尼对m－受体的亲和力表现更好，约为芬太尼的十倍左右。因此，同样采用肌肉注射方法，芬太尼、舒芬太尼与血浆蛋白的结合率分别为80%、93%。由此可见，舒芬太尼的效果更强。

2.2 芬太尼类药品的毒理学性质

使用芬太尼后，主要会产生的毒理学效应通常包括头晕、低血压、视野模糊以及喉痉挛、胆道括约肌痉挛等，而快速推注可导致胸腔、腹壁肌僵硬。科学研究表明，如果人体一次性摄入过量的芬太尼类新精神活性物，则会引起呼吸抑制甚至窒息死亡，肌僵硬、低血压、癫痫发作以及心脏停搏等恶性表现，最严重时更有可能会导致呼吸功能衰竭而死。而吸入舒芬太尼的毒理学效应主要包括呼吸抑制、胸壁僵硬等，并且其产生的不良反应的持续时间要比芬太尼长。而使用阿芬太尼会产生的毒理学效应主要有高血压、心率异常激烈、恶心和呕吐，吸入大剂量的阿芬太尼则容易导致缓慢性心律失常、低血压、胸壁僵硬、呼吸暂停和呼吸抑制等。使用瑞芬太尼主要会造成血压降低和心动过缓等。

3 芬太尼类新精神活性物质的分析及鉴定

3.1 前处理方法

1）蛋白质沉淀法：该方法的优势在于价格低廉、操作方便且高效，然而由于水样浓度容易被稀释，且检测限低，因此对设备精度要求十分严格。

2）液液萃取法：该方法虽然效率较高，能够很好地实现检测物质的分离，然而因为要用到大量的表面活性剂,因此对环境造成的污染较大。此外，该方法十分容易产生乳化问题。

3）固相萃取法：该方法比较适合在对一般液体中生物样品的前处理时使用，其分析效率较高，智能化水平高，回收率也较好，然而因为固相含量萃取柱截面积较小，导致其流速较低，因此在进行生物取样时，经常会发生阻塞现象，从而造成生物提取质量的下降，以及重复性不好等问题。

4）干血点法：该方法是将全血标本收集于相框内衬卡纸中，便于血样收集和保存运输、简化标本的处理，但由于需要收集的血样比较均匀，对干点样方法、点样频率、点样时间要求都比较严格。

5）中空纤维液－液－液微萃法：该方法只需要收集极少量的表面活性剂，就可以实现高效除去基质中的杂质，因此该技术的抗干扰能力较好、提取效率高。

6）分散液－液微萃取法：该方法增加了有机萃取剂在液体相中的迅速扩散能力，提高了液体相与萃取剂间的接触强度，使目标物质在样品液与萃取剂之间进行迅速转化。该技术融提取效果和富集于一体，由于表面活性剂数量较少，提取时间短，有很大的提取效果和富集倍数。

3.2 常用的鉴定分析方法

3.2.1 高效液相色谱法

该方法也称为高速液相色谱法，它以液体为主要运行相，通过压力输液控制系统，把带有相异极性的单体溶剂及其各种比例的配制溶剂、缓冲液等主要流动相泵入有稳定相的色谱柱中，在柱内各成分被分离后，再流入检测器加以监控，并以此方法完成对试样的研究[16]，其分离效果好，最大分离度可达1.5，即相邻的2 个色谱峰分离程度接近100%；解析速度快，通常解析一种试样不超过半个小时。而部分试样甚至在5 min 之内就可以完成；测定灵敏度较高，进样率一般能够达到微升的数量级；由于适用性较广，因此高效液相色谱法可用来解析七成以上的有机物质，对高沸点、大分子、强极性物质更具备优越性。

3.2.2 反向离子对色谱法

该方法首先由Schill 等学者，在20 世纪60 年代初提出，它通过将分子对的测定试剂添加在含水流动相中，被解析的组分离子溶液可以在流动相中和分子对试药的反叛分子形成不带电荷作用的中性分子，由此增强了稀溶物与非极性稳定相中间的作用力，使分配系数显著提高，从而提升了分离效率。

3.2.3 气相色谱－质谱联用法

该方法有效利用了气相色谱中优良的可分离性和质谱鉴别的高度选择性，可以进行对复杂结构中有机物质的定性和定量检测，是目前司法机关鉴别和检验毒物毒品最常见的手段，该方法具备解析速度快、分散能力好、敏感性较高的特性，有利于对热稳定性高、较容易气化物的测定，对热稳定性低、挥发性较低的化合物则必须通过有机硅烷化、酰化、烷基化等衍生化技术处理后才能加以测定，衍生化技术可以进一步提高试剂的热稳定性，提高测定灵敏度，以便获得更为精确的研究结论。

3.2.4 液相色谱串联质谱法

该方法是一种研究复杂结构有机混合物性质的高效途径，它结合了传统液相色谱仪的分离热失稳性和对高溶解点化合物的分离功能，以及质谱仪很高的成分识别功能，并定性、定量测定毛发、血液、血浆、尿液、口腔液、体外检材等不同标本基质中的微量或痕量物质。

3.2.5 放射免疫法

该方法由美籍医学物理学家雅洛在1959 年提出，其基本原理是通过对同位素标记的和未标记的，同抗体之间进行竞争性抑制反应的化学途径，探索了人体对抗病原性物质反应的发生、机制和规律，该技术敏感性、特异性较好，可鉴定化学组成上极为相同的物质。