外胚叶发育不良综合征口腔临床诊疗的研究进展

朱星蓉 廖岚

1.南昌大学附属口腔医院修复科 江西省口腔生物医学重点实验室 江西省口腔疾病临床医学研究中心 南昌 330006；

2.襄阳市口腔医院修复科 襄阳 441000

罕见病也称“孤儿病”，是发病率相对较低的一类疾病，目前已明确的罕见病有7 000多种，其中80%以上具有家族遗传性[1]，通常还伴有难治愈性和较高的死亡率，而与牙颌面相关的罕见病约占总数的10%~15%[2]。外胚叶发育不良综合征（ectodermal dysplasia syndrome，EDs）属 于 口腔罕见病，是2种或2种以上起源于外胚层结构发育不良的一类遗传性疾病，其发病率为1/100 000，常累及外胚层结构及其附属器官，导致毛发、汗腺及牙齿等结构、功能异常[3]，严重影响了患者的生活质量。由于缺乏相应的理论研究和诊疗规范，大多数口腔罕见病都无法得到早期诊断和治疗，从而错过最佳干预时间，增加后期修复难度。本文旨在对EDs口腔临床诊疗的研究进展进行综述，提高口腔医生对此类疾病的认识，通过早期干预改善患者预后。

1 临床分类及发病因素

临床上按照汗腺分泌是否正常，可以分为：少汗型外胚叶发育不良（hypohidrotic ectodermal dysplasia，HED）、有汗型外胚叶发育不良（hidrotic ectodermal dysplasia，HidED）[4]。随着人们对基因组认识的进步，学者们开始从分子机制层面对EDs展开分析，遗传学和分子生物学的研究已经证实，EDs主要是由于外胚层和中胚层之间的信号转导发生障碍,目前认为，单基因突变引起信号传导异常是EDs发生的主要内因。

1.1 HED

大约95%的患者呈X染色体连锁隐性遗传，男性多见。临床上常表现为排汗功能降低（少汗）、牙齿形态及数目异常（畸形牙或少牙）、毛发稀疏（少毛）等[5]。还可能伴有一系列全身症状包括颅颌骨发育异常、局灶性皮肤发育不全、脚趾畸形、唇裂及手掌基底细胞痣、眶周色素沉着等[4]。同时，由于该类患者体温调节功能障碍，常出现体温过高引起发热性癫痫[6-7]。在夏季或者温度过高的地区，此类患儿的死亡率高达30%[8]。

EDA、EDAR、EDARADD和WTN10A这4种基因突变占HED病例的90%[9]。其中主要与位于Xq12~13.1上的EDA基因（OMIM*300451）突变有关，该基因参与了编码肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α相关通路的组成部分，在胚胎外胚层发育中起重要作用。该基因突变会干扰位于表面的上皮细胞和底层间充质之间的信号传导，从而影响外胚层衍生结构的起始、形成和分化[10]。

1.2 HidED

HidED又称Clouston综合征，是一种常染色体显性遗传性疾病，患者的汗腺和皮脂腺功能基本正常[11]。典型临床表现包括指趾甲发育不良、毛发稀疏及牙齿缺如等三联征，其余临床症状与HED类似[4]。

编码连接蛋白30的GJB6基因突变已经被证明是引起HidED的主要原因[12]。迄今为止，在此类患者中发现了4种GJB6突变，包括G11R、V37E、D50N和A88V[11]。有学者[13]报道了超过5代HidED家族遗传性患者，通过基因序列检测发现均携带突变的GJB6基因。因此，GJB6基因对HidED的诊断、产前诊断和未来的基因治疗具有重要意义。

EDs的病因十分复杂，不同信号通路相互影响。除了上述基因突变致病以外，目前已检测到132种不同的突变类型，还包括核因子-κB信号轴、Wnt信号轴、转录因子等信号通路的传导异常[14]。

2 疾病诊断

EDs患者一般具有先天性牙齿形态数目异常、少汗或无汗、毛发稀疏的临床表现，临床医生通过这些典型体征便可获得初步诊断。然而，在婴儿时期，EDs的早期诊断是十分困难的，因为牙齿、毛发和汗腺分泌异常的表现易被忽视。有学者[15]将汗腺的数量和分布以及产生的汗量作为客观的诊断标准，通过皮肤汗腺活检评估汗腺功能，但因其具有一定创伤性，临床应用并不广泛。Basu等[16]使用毛果芸香碱电离子导入术，诱导患者产汗并采集其汗液，通过测量患者产汗量，评估患者汗腺分泌状况；该方法可作为EDs早期诊断的一种非创伤性手段。Doğan等[17]通过锥形束CT对EDs患者头颅测量分析，获得可靠的测量数据并与正常值进行比对；该方法可作为辅助诊断的方法。Wünsche等[18]认为对于有家族遗传病史的受试者，可在妊娠中期通过产前超声评估胎儿牙胚形态数目及下颌骨的发育情况进行早期诊断，避免了羊水穿刺等侵入性诊断的风险。然而，致病基因检测仍然是疾病诊断的金标准。

3 口腔临床治疗原则

EDs患者的口腔临床治疗建立在其身心健康的基础上，主要目的是为其制作可恢复咀嚼、发音及面部丰满度的修复体，从而改善患者口腔问题。2013年，英国牙科协会将外胚叶发育不良伴牙齿缺失儿童的治疗方案达成共识，并根据患儿颌面部的发育情况制定不同的治疗计划。

3.1 颌面部发育期

由于患儿的颌骨尚处于生长发育阶段，牙齿亦处于萌出替换更新中，因此常选择过渡性修复来解决患儿口腔问题，并对其垂直空间进行维护恢复其面部支持，促进颌骨生长发育。

3.1.1 活动义齿Schnabl等[19]认为活动义齿是先天缺牙患儿过渡性修复的标准治疗方法，通过恢复其咀嚼功能进一步刺激颌骨生长发育。Ding等[20]采集了12例HED患者的三维面部图像，并量化其修复前后面部形态变化，结果发现活动义齿修复后明显改善了患者的面部形态及轮廓。学者们[21]一致认为活动义齿修复的最小年龄是2周岁，且应尽量选择与患儿年龄相符的人工牙外形和大小。

杨杰等[22]建立了恒牙胚缺失的动物模型，观察到缺失恒牙胚的乳牙，其牙根吸收晚于正常乳牙。而EDs患者中大多数甚至全部乳牙均缺少继承恒牙，所以即使处于替牙期，乳牙牙根也可不被吸收，可维持尚佳的冠根比。因此，乳牙的保留能够为活动义齿的修复提供一定的固位与稳定，亦可延缓牙槽嵴吸收，为后期种植提供基础。考虑患儿乳牙固位形态不佳，还可选择制作预成冠或复合树脂直接恢复良好的冠部形态，增加活动义齿固位效果。

对于口内存在基牙的患儿，也可通过覆盖义齿增加固位效果，Rockman等[23]利用磁性固位体使活动义齿获得了较佳的固位及稳定性。van Wass等[24]发现，与传统的可摘局部义齿相比，覆盖义齿更有助于牙槽骨的保存，随访观察2年后，覆盖义齿患者组牙槽骨的吸收明显减少。

3.1.2 固定义齿Schnabl等[19]认为当剩余牙数目大于6颗的情况下，可以采用牙支持式固定冠/桥修复。Al Nuaimi等[25]为一例5岁EDs患儿制作了下颌局部固定义齿，恢复其咀嚼和美观问题。还有学者[26]认为下颌尖牙间的宽度在5~8岁时已经基本确定，后期生长空间变化不大，大多数生长主要在远中后牙区牙弓。因此，对于下颌恒切牙缺失的患儿，可以通过减少基牙负荷采用局部固定义齿进行修复。但是，由于患儿正处于生长发育时期，颌骨状态及咬合关系均不稳定，过早使用冠桥修复并不是一个值得推荐的治疗方案。

3.1.3 正畸治疗Yalcin等[27]通过CBCT评估了20例EDs患者上颌窦及颅面部结构体积变化，结果发现：与健康个体相比，EDs患者上颌窦体积和表面积更小。同时，头影测量研究[28]发现，EDs患者颅底宽度、前额宽度均降低，面下1/3高度和全脸高度降低，Ⅲ类错伴上颌后缩是这些患者的典型颅面部特征。

理论上，上颌生长在5岁左右基本完成，但上腭缝仍然处于开放状态，直到青春期结束。由于缺乏咀嚼过程中咀嚼肌的生理性刺激，患儿常出现上颌骨发育不足无法达到正常咬合关系的问题，故正畸治疗作为一种辅助治疗手段，通过打开缺牙空间、恢复正常咬合，可为后期义齿修复创造条件。有学者[29-30]认为，在上颌骨发育结束2年后，对患儿进行上颌骨扩弓，可通过被动生理性的刺激弥补上颌骨横向发育的不足，而实现矫治目标即上下颌骨达到正常关系通常需要18个月。

3.2 颌面部发育完成期

3.2.1 固定义齿随着种植技术的成熟，其应用范围也越来越广泛。Kearns等[31]跟踪了6名EDs患者种植修复术后情况，其中41枚植体中，40枚成功植入。同时，研究[32]报道了多个3~6岁下颌前部缺牙的EDs患儿成功进行种植覆盖义齿修复案例。但大多数学者[33]认为，随着颌骨的进一步发育，过早的种植治疗很可能出现种植体移位、外露、下沉与颌骨“粘连”等并发症，还可能会造成恒牙胚损伤、牙齿萌出顺序紊乱等。因此，大多数学者[34]认为，此类患儿的种植应该推迟到骨骼生长完成或接近完成后。

那些持早期种植理念的学者们[35]认为，下颌骨尖牙之间的宽度在6岁以前就发育到一定程度，此后的变化相对有限，下颌前部的种植体并不会影响下颌骨髁突和下颌支的生长，且无牙状态诱导下颌前部牙槽突的生长非常有限，不存在种植体下沉问题。而上颌骨横向增长大多发生在腭中缝，上颌过早的种植修复会导致上颌骨横向生长受限。因此，下颌尤其是前牙区的牙齿缺失者可进行早期种植修复，但上颌的早期种植修复需慎重。共识中一致认为：年龄在14~18岁，视患者自身条件可以进行种植修复或等到18岁发育完成后进行种植修复[36]。

3.2.2 活动义齿随着EDs患儿生长发育停止，修复体不再局限于是否对颌骨生长造成影响，经济、便捷也是患者选择的主要条件。活动义齿价格低、就诊周期短而成为成人EDs患者的不错选择。大量研究表明，可摘局部义齿和覆盖义齿具有良好的固位效果，大大提高了患者的使用效果[37]。

3.2.3 正颌外科手术EDs患者一般存在颅面部骨性畸形等问题，包括不正确的颌位关系。对于无牙颌患者而言，咬合重建的基本前提是拥有足够的骨量和颌位关系，目前主要可通过牙槽骨植骨、上颌窦提升和正颌外科手术进行。Bayat等[38]报道，一位18岁的EDs患者骨性Ⅲ类错，通过对其进行Le FortⅠ上颌截骨术，并同期自取髂骨的自体骨移植，改善其错畸形和骨量不足的问题。在研究回顾中，17例患者接受上颌正颌手术矫正不良颌位关系，其中11例患者接受Le FortⅠ上颌截骨术，并取得良好的修复效果[39]。Cao等[40]改变了传统的多学科治疗顺序，建议在正颌手术之前，在尖牙处植入种植体并制作临时修复体，进行三维定位，有利于正颌手术治疗计划的制定，改善了患者的外形，实现了更好的咬合。

3.3 随诊

因患者年龄较小，尚处于生长发育阶段，咬合关系不稳定，为防止义齿对颌骨的发育造成影响，建议2个月复诊1次，18个月左右更换活动义齿。有学者[41]认为，通过头影测量来预测患者更换试件时间被认为是较客观的方法。复诊时着重检查义齿佩戴情况、咀嚼功能以及牙槽骨的变化。此外，还应该关注患者的语音功能、面部容貌，并以问卷调查的形式了解其心理状况，并及时进行心理疏导，促进患者的身心健康，为患者提供更加有效的序列治疗。

4 数字化技术

数字化牙科技术的进步简化了口腔修复体的设计和制作过程，EDs患者治疗方案是由多学科在数字技术的辅助下综合设计完成，个性化方案设计使其治疗结果具有可预测性[42]，可以通过软件设计引导牙齿移动，完成种植体的放置以及间接修复。Punj等[43]利用全程数字化技术为EDs患者制作覆盖义齿，明显增加了修复体的强度及贴合度，缩短了患者的适应时间。因此，数字化技术的应用使得每个治疗阶段都以可预测的形式传达给患者和治疗团队。

5 展望

目前对于此类口腔罕见病，主要以保守治疗为主解决患者口腔问题。近期京都大学和福井大学科学家进行了一项新研究[44]，他们发现一种基因的抗体——子宫致敏相关基因-1（uterine sensitization associated gene-1，USAG-1）可以刺激患有先天性牙齿发育不良小鼠的牙齿生长。Casal等[45]向缺乏EDA基因的小鼠体内静脉注射可溶性重组EDA，发现经过治疗的小鼠口内生长出正常的牙体组织。这些发现将开启罕见病治疗的新纪元，将从基因及干细胞治疗角度为患者带来新的希望。对口腔罕见病的关注和深入了解，是人类战胜疾病的武器，是为患者解决病痛的法宝，持续努力将会给他们带来美好的明天。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。