糖尿病性认知障碍研究进展

据估计，2019年全球糖尿病患病率为9.3%（4.63亿人），到2030年上升至10.2%（5.78亿人），到2045年上升至10.9%（7亿人）[1]。随着人们生活方式的改变，比如高热量饮食、肥胖、缺乏运动及寿命延长等，近年来我国成人糖尿病患病率持续上升，高达10.9%[2]，相较于其他类型认知障碍，与糖尿病性认知障碍相关报道较多的有轻度认知功能障碍，阿尔兹海默病、血管性痴呆三种[3]。糖尿病性认知功能障碍与发病年限、血糖控制欠佳、肥胖、视网膜病变等多种因素有关[4]。糖尿病性认知障碍发病机制目前尚未完全阐明，目前多认为神经血管单元功能异常，血脑屏障破坏，氧化应激、终末糖基化产物、神经炎性反应等相互作用导致神经元的损伤[5]。有研究发现在2型糖尿病中年人群中，海马亚区萎缩对认知障碍的影响要大于微血管病变的影响，他们发现2型糖尿病伴认知障碍和不伴认知障碍组海马均有萎缩，主要集中在左侧海马尾、左侧CA1、双侧分子层、双侧齿状回、双侧CA4区，HbA1c水平与海马萎缩呈显著负相关，MoCA评分与双侧海马体积呈正相关[6]。

1 发病机制

1.1 胰岛素信号转导通路 目前多认为胰岛素信号转导通路异常导致神经元所需要的糖摄取异常是重要的机制。胰岛素是由胰岛β细胞分泌，作用于胰岛素受体或胰岛素样生长因子受体1（IGF-1），介导下游级联反应，参与体内碳水化合物、脂质、蛋白质的代谢。以往多认为胰岛素主要在脂肪、肌肉中存在，近年来发现脑内多部位存在胰岛素受体，胰岛素在认知及神经保护方面起一定作用。室管膜细胞及脑内皮细胞存在胰岛素结合位点，从而允许胰岛素穿透血脑屏障进入脑内。脑内神经元及神经胶质细胞均有胰岛素受体，相较于神经胶质细胞，神经元胰岛素受体分布更密集，而且胰岛素受体主要分布于突触后膜，脑内胰岛素受体主要分布于海马、下丘脑、大脑皮层及嗅球[7-8]。

胰岛素与膜外胰岛素受体α亚基结合，导致膜内β亚基自动去极化，活化的胰岛素受体磷酸化细胞底物，尤其是一些酪氨酸残基和Shc，磷酸化的酪氨酸残基（IRS）募集下游信号分子包括Src家族同源结构，如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）的p85亚基，它激活了Akt介导的信号通路，募集生长因子受体结合蛋白2（Grb2），导致了丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路活化。Akt是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，Akt介导了胰岛素一系列作用，包括糖原合成、脂质、蛋白质的合成、细胞存活及抗炎反应。Akt被活化后使糖原合成酶激酶3（GSK3β）失活，导致糖原合成酶激活，从而合成糖原。阿尔兹海默病主要病理机制为Aβ沉积，神经纤维缠结，tau蛋白过度磷酸化，神经炎症反应等。Akt活性改变或失活是胰岛素抵抗的关键特性之一[8]。而GSK3β是重要的tau磷酸化激酶，可以调节tau蛋白的表达。Akt的活性降低导致GSK3β活性增强，tau蛋白表达增加，由此糖尿病认知障碍和阿尔兹海默病有了关联。

GSK3有α和β两种亚型，GSK3β在中枢神经系统更为活跃，它随年龄的增长表达水平逐渐升高，而该酶功能障碍影响Aβ及tau蛋白的代谢及毒性。体内外研究表明，GSK3β通过调节淀粉样蛋白前体（APP）的裂解参与Aβ的形成和沉积。另有研究表明，在胰岛素缺乏的小鼠中发现Aβ与GSK3β呈正相关，此外，胰岛素降解酶（IDE）是Aβ的降解中起重要作用的一种酶，研究发现糖尿病小鼠中IDE水平与GSK3β水平呈负相关性。因此一些学者提出了Aβ和GSK3β相互作用反馈环路，Aβ和GSK3β相互作用，最终导致了tau蛋白磷酸化。而且，Aβ可以破坏正常的Wnt通路活性，从而阻止Wnt抑制GSK3-β，并直接激活GSK3-β进而促进tau磷酸化[9]。综上所述，这些发现支持GSK3-β被认为是AD两种神经病理的生物学联系的假设。研究表明和正常对照组比较，阿尔兹海默病患者血清中胰岛素水平升高，而脑脊液中胰岛素水平下降，鼻内注射胰岛素改善小鼠认知水平进一步证实胰岛素作用[10]。

胰岛素样生长因子1（IGF-1）是广泛存在于脑内的一种单链多肽，IGF-1通过控制神经营养反应和细胞信号传导对神经保护、正常生长和发育起重要作用。IGF-1通过增强海马CA1区兴奋性突触传递调节认知功能。IGF-1随年龄增长表达下降，在高龄人群中，IGF-1表达下调与认知功能下降息息相关，IGF-1与受体结合后，激活记忆加工的重要通路，如PI3K/mTOR/AKT1和MAPK/ERK[11]。这可能是糖尿病导致血管性痴呆的机制之一。研究表明在非遗传性血管性痴呆小鼠模型中发现IGF-1及IGF-1mRNA在海马区表达下调，而且在伴有认知障碍的人群中发现血清中IGF-1水平下降可能是血管性痴呆的危险因素[12]。Molina-Sotomayor[13]等人发现在空气高污染地区伴有认知功能障碍的女性中通过渐进性抗阻力训练后血清IGF-1水平升高，而且MMSE评分更高，这也表明IGF-1水平升高与认知改善相关。

1.2 肠道菌群 糖尿病作为一类代谢性疾病，受神经内分泌及消化系统双重调节。近年来研究表明肠道脑串扰在该过程中扮演重要角色。肠道脑串扰是一个非常复杂的网络系统，它一方面维持胃肠道的稳定性，另一方面影响情绪和认知功能。这个复杂网络被称为“脑肠轴”[14]。最近研究表明，在肠道和菌群之间可能存在一个双向交流系统。Bercik[15]等人研究发现给SPF小鼠口服抗菌剂可以改变小鼠肠道菌群的组成，增加小鼠的探索行为和海马BDNF的表达。肠道菌群在调节血脑屏障的完整性方面起重要作用，Braniste[16]等人发现和肠道菌群正常的无病原体小鼠相比，从宫内孕育开始无菌小鼠的血脑屏障通透性增加，这种通透性可以持续到小鼠出生甚至是成年，这是由于大脑内皮细胞连接蛋白的表达下调所致，将这种无菌小鼠暴露于无病原体的肠道菌群中后，无菌小鼠血脑屏障的通透完整性显著加强，他们把这归因于肠道微生物代谢产物即短链脂肪酸（SCFAs）所致，而SCFAs不足可以导致胰岛素抵抗和认知障碍。

调节人体神经内分泌最重要的路径即下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）。有学者发现在相同的压力控制状态下，相较于无特定病原菌组的小鼠，无菌鼠中促肾上腺皮质激素释放激素（CRF/CRH）、ATCH、ALD水平是明显增高的，提示HPA轴是过度激活状态，他们还发现肠道微生物引起的HPA轴失衡可能会影响大脑的神经内分泌系统，导致焦虑行为的发生[17]。下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子（CRF/CRH）在HPA轴中起关键作用，CRF目前被认为可能是调节脑肠轴的信使之一[18]，研究表明在无菌鼠的体内CRF和ATCH水平明显增高，而脑源性神经生长因子在皮层及海马表达显著下降，而且，这种无菌小鼠的HPA轴反应性增强在早期可以通过重塑无特定病原菌小鼠的粪便得到部分修正，但是在晚期却没有作用，这表明，在发育早期暴露于微生物是HPA系统对抑制性神经调节完全敏感的必要条件[19]，这表明肠道微生物在调节HPA轴及神经生长发育中起重要作用。

1.3 自主神经系统 有研究报道交感迷走神经失衡与2型糖尿病的代谢紊乱、自主神经功能失调、心率变异性下降相关。该研究表明2型糖尿病认知障碍者P300的潜伏期明显延长，而且心率变异性和P300相关，从而推测交感迷走神经失衡可能和2型糖尿病认知障碍生理相关[20]。另有学者对小鼠行电刺激颈迷走神经，发现其血浆中TNF-α水平显著下降，电刺激颈迷走神经可以减轻脂多糖诱导的小鼠海马区小胶质细胞的激活，内毒素血症后的认知障碍通过电刺激迷走神经也能得到恢复[21]。综上所述，自主神经系统可能也参与了认知障碍的发生。

2 临床表现

研究表明糖尿病认知障碍表现在多领域功能下降，如信息处理速度、记忆力、注意力、执行功能等。Van den Berg[22]等人在一项长达4年的队列研究中发现，较正常对照组，非痴呆性2型糖尿病组在信息处理速度及执行功能中有所下降，但在随后3-6年长期随访糖尿病组发现，其认知功能并没有表现出显著改变。而美国一项大型队列研究纳入了7605名老年人，对他们进行即刻和延迟回忆词组测试及画钟试验，该研究表明，2型糖尿病患者在这两项任务中表现水平均下降，2型糖尿病老龄患者更易出现认知功能障碍[23]。

3 影像学改变

有研究表明2型糖尿病患者较对照组在大脑额叶、颞叶、枕叶等脑区灰质体积明显降低，而且2型糖尿病患者的额叶、颞叶脑微结构损伤对认知障碍具有重要作用[24]。陆亚姗[25]对2型糖尿病患者行静息态功能磁共振成像研究，纳入了56例糖尿病抑郁共病患者，发现与正常对照组相比，糖尿病合并认知障碍及抑郁患者中，右侧楔前叶局部自发脑活动降低，且该脑区与右侧颞中回间功能连接异常，提示该脑区的静息态脑功能改变可能是2型糖尿病合并认知障碍及抑郁共病的影像学标记物。

4 治疗前景

降糖药：目前多项研究表明降糖药物如GLP-1受体激动剂及DDDP4抑制剂类降糖药物在改善血糖水平同时对认知障碍有一定改善。

糖尿病认知障碍与肠道菌群失调相关，因此有学者提出肠道菌群移植治疗糖尿病认知障碍，作为一个新的延缓糖尿病认知障碍的新靶点，其有效性尚未明确，有学者发现将健康小鼠及伴有认知障碍小鼠的肠道菌群分别移植到肥胖型Zucke小鼠和精益控制型Zukes小鼠中，发现肥胖型小鼠的代谢表型发生了改变。一个可能的机制是肠道菌群和代谢物改变了肠道结构，从而刺激了大脑胰岛素、瘦素信号通路，调节Aβ在脑内沉积[26]。

Cai liang[27]等人发现经皮耳廓迷走神经电刺激（aVNS）可以减轻剖腹探查术后认知障碍，在Morris水迷宫测试实验中显示大鼠游泳潜伏期和距离更短。而且aVNS还能减少老年大鼠术后海马组织的凋亡，减轻神经炎性反应，如IL-1、TNF-α、NF-κB核蛋白，及Aβ-42、Aβ-40表达水平下降。

糖尿病认知障碍的发病机制复杂，胰岛素信号转导通路、自主神经系统、肠道菌群等新近研究使人们对糖尿病认知障碍有了更深入的认识，为研究糖尿病认知障碍的发生发展及治疗提供了更广泛的空间，糖尿病认知障碍需引起临床医生的广泛关注，从而及时干预，改善患者及家庭的生活质量，减轻社会经济负担。