不同类型肺肿瘤气道播散的研究现况

刘逸群 张庆广

根据国际癌症研究机构2021 年的统计数据，2020 年全球癌症死亡病例996 万例，肺癌死亡病例占癌症死亡病例的18.0%，据估计，我国2020 年 癌症死亡病例300 万例，肺癌死亡率占癌症死亡率的23.8%[1]。肺癌仍是我国死亡率最高的癌症。2015 年，世界卫生组织将气道播散（spread through air spaces，STAS）这一概念正式写入肺腺癌的侵袭模式。STAS 定义为“肿瘤细胞以实性癌巢、微乳头状细胞团簇或单个肿瘤细胞的形式出现在肿瘤主体以外的周围肺组织内”，这使得它成为继贴壁样组织学类型生长、肌纤维母细胞间质浸润、胸膜及血管侵犯后的第4 种肿瘤侵袭模式，意味着它的存在使肿瘤更具侵袭性，存在更高的复发转移风险[2]。

1 STAS的定义

STAS 最早由Kadota 等[3]于2015 年提出，定义为肿瘤细胞扩散到肿瘤主体邻近肺实质的气道内。早在2000 年时，Giraud 等[4]使用气源性扩散（aerogenous dissemination）来描述肺泡腔中存在游离肿瘤细胞的现象。2005 年，Shiono 等[5]在对结直肠癌肺转移的患者行肺转移瘤切除术中提出了漂浮肿瘤细胞簇通过气道转移这一概念。2013 年，Onozato 等[6]提出了肿瘤岛（tumor islands）的概念，定义为在肺泡腔内肿瘤细胞的分离集合，在形态上它以微乳头样成分为特点，在空间上它与主要肿瘤之间至少有几个肺泡相隔。将肿瘤岛以三维重建的方法观察，发现这些在二维切片下表现为不相连的结构，在三维重建下表现为肿瘤岛在不同的组织平面上与肿瘤主体相连，提示肿瘤岛作为一种延伸手段的可能性。同时，进一步研究发现，相较于无肿瘤岛的早期肺腺癌，有肿瘤岛存在的早期肺腺癌在同一分期下预后更差。

不同研究对于STAS 的定义不同，绝大多数研究认为游离肿瘤细胞出现在肿瘤主体边缘以外的肺泡腔中即为STAS 阳性标准[7-8]。Shiono 等[9]认为它们之间需要至少＞5 mm 的距离才能看作STAS。为了更好地研究STAS，Warth 等[10]根据游离细胞团簇与原发灶之间的距离将STAS 分为2 组，其中距肿瘤主体不超过3 个肺泡间隔的游离细胞团簇定义为局限性STAS 组，将超过3 个肺泡间隔的游离细胞团簇定义为广泛性STAS 组。Uruga 等[11]在对肺腺癌进行半定量分析时，根据肿瘤主体周围出现STAS 现象的区域内肿瘤细胞团簇的数量分为无气腔播散组、低度气腔播散组（1～4 个微乳头样细胞簇或实性癌巢）和高度气腔播散组（＞5 个微乳头样细胞簇或实性癌巢）。这些分组可以为临床分期及治疗方案提供指导。

2 STAS的发生机制

STAS 的发生机制目前还未明确。有人认为STAS 是一种肺肿瘤的侵袭模式，另外还有人质疑它只是一种人为的假象。Arai 等[12]在浸润性黏液腺癌的研究中发现，膜结合蛋白A2 通过降解基底膜诱导肿瘤细胞脱离，使得肿瘤细胞离开肿瘤主体，掉落到周围肺泡腔中，从而导致STAS 发生。Wu 等[13]在肺肿瘤侵袭机制及肿瘤微环境的研究中发现，花生四烯酸代谢和类花生酸信号传导基因的过量表达、前列腺素E 和F 合酶的增加及相应受体的减少、肺泡毛细血管的重塑、黏附分子的表达改变等会让肿瘤侵袭性增加，产生STAS 现象。孔辉等[14]采用免疫组化法检测上皮-间质转化标志蛋白及关键转录因子的表达，发现自肿瘤中央到边缘，E-cadherin 表达减弱，N-cadherin、vimentin 及Snail 表达增强，考虑是因为具有极性的上皮细胞转化为具有移动能力的间质细胞，从而游离于肿瘤主体之外。Blaauwgeers 等[15]认为STAS 的发生是位于组织顶部的外来组织碎片，可以来自手术或标本解剖过程中施加在组织上的刀片切割造成的肿瘤细胞的移位，由于肺泡结构比较疏松，因此有很多机会可以“捕获”移位的组织碎片，故而STAS 只是一种人为的现象。Song 等[16]在肺腺癌的研究中发现，相比于开放手术，施行胸腔镜的患者中STAS 阳性率更高，这种发现可以解释为在微创切口中取出标本受到挤压相比于开放切口所受挤压更大，使肿瘤位移，从而出现STAS的表象。

3 STAS与肺肿瘤

3.1 肺腺癌 近年来，许多研究探讨了STAS 与肺癌临床参数及预后的关系，这些研究大多集中在肺腺癌。由于观察方法与研究对象不同导致STAS 阳性率结果存在一定差异，在肺腺癌中STAS 的发生率为14.8%～72.3%[17-20]。浸润性腺癌组织学亚型分为贴壁生长型、腺泡型、乳头型、实体型和微乳头型，此外还有特殊类型浸润性腺癌，包括黏液腺癌、肠型腺癌、胶样腺癌和胎儿型腺癌。STAS 发生率与肺腺癌的组织学亚型密切相关。大部分研究发现微乳头型腺癌出现STAS 的概率最高[14，21-23]。Zhang 等[19]在对762 例Ⅰ期肺腺癌的研究中表明，117 例原位腺癌及微浸润腺癌中未发现STAS，并发现腺泡为主、微乳头为主及实性为主的腺癌与STAS 发生密切相关。Ding 等[24]的一项研究发现，在腺泡型腺癌中出现筛状成分和STAS 发生率密切相关，其中高达71.6%筛状成分的肿瘤为STAS 阳性，这种特殊的腺泡类型被认为是不良预后的影响因素。詹玛琍等[21]的研究中发现，STAS 与血管侵犯、胸膜侵犯、坏死、淋巴结转移、TMN 分期相关，且随着分期的增高，STAS 阳性率逐渐上升，分别为Ⅰ期（37.8%）、Ⅱ期（87.1%）和Ⅲ期（100%）。Zombori 等[23]研究发现，STAS 的存在与低级别和中级别肺癌的不良预后有关，但在高级别的腺癌中没有明显相关性。Zombori 等根据此结论推测，对于病理分型为低和中级别腺癌且无STAS的患者可行亚肺叶切除术，而对于高级别腺癌（以实性、微乳头成分为主）不论有无STAS，肺叶切除术都作为首选方案。Lee 等[20]在122 例黏液腺癌中发现，STAS 阳性率高达72.3%，并发现STAS是总生存期的独立预测因素。Eguchi 等[25]研究发现，在术中冰冻切片中识别STAS 的敏感度和特异度分别为71%和92%，对于STAS 阳性患者采取肺叶切除相对于亚肺叶切除有更好的预后。尽管在对STAS 定义时限定为浸润性癌，但Margerie-Mellon 等[26]在回看病理切片时意外观察到在原位腺癌和微浸润腺癌中也有STAS，这与之前的定义产生矛盾。

3.2 鳞状细胞癌 随着研究的深入，发现STAS 在鳞状细胞癌的侵袭中也发挥重要作用。Lu 等[27]首次在肺鳞状细胞癌中发现了STAS，研究显示STAS与核大小、核异型性、有丝分裂和Ki67 指数等肿瘤增殖有关，并且发现STAS 相较于淋巴结、血管及胸膜侵犯能更好地提示预后。Yanagawa 等[28]在对220 例肺鳞状细胞癌的研究中发现STAS 的阳性率为19.1%，在Ⅰ期鳞状细胞癌中，STAS 的表达与复发和不良预后有关（5 年无复发生存率37.4% vs 68.4%，P=0.000 6；5 年总生存率50.2% vs 71.4%，P=0.007 8），而在Ⅱ期和Ⅲ期中，STAS 的表达和复发及预后无关。Masai 等[29]在对鳞状细胞癌的研究中发现STAS 发生率为18%，在单因素及多因素分析中发现，切缘＜1 cm 和/或出现STAS，都会增加局部复发风险。

3.3 其他 Altinay 等[30]在对非典型类癌的研究发现STAS 的发生率为48%，STAS 的出现与坏死和高有丝分裂数有关。在典型类癌中，STAS 的发生率仅为20.5%，高级别小细胞癌及大细胞神经内分泌癌的发生率为71%～88%。由此得知，从类癌到小细胞癌随着分化程度降低，STAS 的发生率逐渐增高。在非典型类癌中，STAS 的分布主要见于肿瘤主体周围的肺泡腔，多见于第一、二层肺泡间隙，而对于经典定义的STAS 需要与肿瘤主体相隔至少3 个肺泡间隙。在对高级别大细胞和小细胞神经内分泌癌的观察中发现，大多数病例（76.6%）在肿瘤远离肿瘤边缘的间隙中观察到游离肿瘤细胞团簇，STAS 与更高的肿瘤级别、Ki67 指数、血管侵犯等不良参数显著相关，并与不良的疾病结局、较短的总生存期和进展时间相关[30]。

4 STAS与影像学表现

Zhong 等[31]在对670 例Ⅰ期肺腺癌接受肺叶切除手术治疗患者的CT 进行回顾性分析，发现其中50 例纯磨玻璃结节未发现STAS，将剩余620 例患者分成完全实性结节和包含磨玻璃成分的部分实性结节2 组，研究发现不论是STAS 阴性患者还是STAS 阳性患者，部分实性结节患者的无病生存期与含有磨玻璃成分的百分比有关；对于总生存期情况，在STAS 阴性患者中，部分实性结节组患者的预后明显好于完全实性结节患者组，而在STAS 阳性患者中，不论是完全实性结节还是部分实性结节的患者总生存期没有统计学差异。Liao 等[32]在对256 例Ⅰ期肺腺癌的研究中发现STAS 与充气支气管征、空泡征、胸膜凹陷征这些CT 征象并无相关性，而在11 例纯磨玻璃结节病例中发现1 例STAS阳性。如果说上面对于纯磨玻璃结节研究样本量过少的话，Zhang 等[19]在对762 例Ⅰa 期肺腺癌的研究中发现，STAS 在纯磨玻璃结节的阳性率为2.42%（7/289），而在磨玻璃成分为主的结节中STAS 阳性率为10.62%（12/113），与传统概念中CT 显示为纯磨玻璃密度对应非浸润成分的结果不同，这意味着选择肺叶或亚肺叶切除术不仅要根据磨玻璃结节成分的存在，还要结合其他放射学特征。Lee等[20]在对122 例黏液腺癌中发现STAS 阳性患者相较于阴性患者在CT 上表现出更多分实性成分、多灶结节或边缘存在分叶和毛刺。Zhang 等[19]发现STAS 与空洞、分叶征、充气支气管影、血管集束征显著相关，与肿瘤最大直径、实体成分最大直径、最大肿瘤面积、实性体积/肿瘤体积比值相关。这些放射学特征预测STAS 的敏感性较高，但特异性较差。吴越等[33]发现肿瘤最大径、结节实性成分、空气支气管征、胸膜凹陷征、分叶、毛刺等CT 特征是老年肺腺癌STAS 的独立预测因素，在12 例纯磨玻璃结节中未发现STAS。Margerie-Mellon 等[26]在对CT 表现为亚实性结节的203 例肺腺癌中随机配对40 例STAS 阳性和40 例阴性患者，CT 密度为非实性结节的患者总共14 例，其中发生STAS 的有6 例，占43%，进一步研究发现STAS阳性患者的结节平均直径、实性成分直径和实性成分直径占总直径比值均高于阴性患者，且差异均有统计学意义。

5 STAS与基因表达

Qiu 等[34]在对STAS 阳性患者肿瘤微环境的研究中发现，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可增强肿瘤侵袭能力，由此推测STAS 可能与α-SMA 和CD204 的高表达有关。Liu 等[35]研究发现STAS 与Twist 和Slug 的过度表达有关，这为以后的靶向治疗提供了研究靶点。在多项研究中发现STAS 阳性患者中EGFR 多表现为野生型[10，17，36]。而Tian 等[37]在139 例STAS 阳性患者中68 个肺癌相关基因谱的研究中发现STAS 阳性与EGFR 突变呈正相关，这与Toyokawa 等[38]认为STAS 阳性与EGFR 突变无关的结论不同。除此之外，Tian 等发现STAS 还与TP53、KRAS、ALK和ROS1 相关，其中吸烟患者更容易出现TP53 改变，在男性中TP53 和KRAS 突变更常见，而在女性中HER2 突变更常见。Lee 等[36]在对316 例肺腺癌的研究中发现，将近半数肺腺癌患者存在EGFR突变（155 例），大部分是19Del 的缺失，其次是KRAS 突变（31 例）、ALK 重排（20 例）和ROS1重排（7 例），统计学显示STAS 阳性与EGFR 野生型和ALK 重排有关，尽管统计学上显示ROS1 与STAS 没有明显相关性，但是在ROS1 重排的病例中有71%出现STAS。

6 总结

目前对于STAS 是肿瘤进展产生的侵袭效应，还是用刀切割肿瘤而产生的潜在伪影，抑或是人工处理后出现的可以提示不良预后的人造现象仍然存在争议。但是STAS 与肺肿瘤尤其是肺腺癌及鳞状细胞癌的不良预后存在明显相关性。随着对STAS的重视，术前CT 征象和术中冰冻切片对STAS 的诊断会发挥越来越重要的作用。由于不同研究之间对于STAS 的定义和分类不同，结论存在不一致性，甚至产生矛盾，故而未来需要更多的研究来统一STAS 的定义和分类方法，寻找减少观察者间差异的方法，增加可重复性和诊断一致性。同时，还需对STAS 有更加细致的研究，来细化肺肿瘤的分期及指导后续治疗。