T淋巴细胞在原发免疫性血小板减少症发病机制中的作用

陈 昊 袁 野 任一文 周 攀

1.西南医科大学医学检验系，四川泸州 646000；2.西南医科大学临床医学院，四川泸州 646000；3.西南医科大学附属医院医学检验部，四川泸州 646000

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是一种以反复的皮肤黏膜出血和乏力为主要常见症状的获得性自身免疫性疾病，每年成人发病率为（2.2～8.0）/10万人，其发病机制尚不明确[1]。诊断方式仍为排他性诊断，导致诊断不及时，病情拖延，并且绝大部分ITP患者无法自行缓解，只能靠药物或者手术进行治疗，仅有部分患者经过治疗后缓解，而另一部分ITP患者为难治性ITP，常规的治疗手段无法缓解病情[2-3]。早期传统的免疫学研究集中在血小板表面抗原上，而现在的研究多从体液免疫和细胞免疫方向出发，认为血小板生成不足是其介导的血小板过度破坏和巨核细胞数量及质量异常导致的[4]。一些分子水平的研究正在不断呈现出来，如外泌体被认为是细胞间信号传递的新物质载体，在T细胞的诱导极化分泌可能是潜在关键作用之一[5]。

1 调节性T细胞（Tregs）的免疫调节作用

ITP患者外周血和骨髓中存在多种T细胞异常以及亚群比例和功能失调[6-7]，Tregs抑制自身免疫反应，有助于机体建立免疫耐受[4]。活动期与未缓解的ITP患者，存在着Tregs比例下调及功能受损[8]。经过有效治疗之后，Tregs数量则会增高[9-10]。Tregs减少使得人体内能够发挥有效免疫抑制作用的细胞及其分泌的细胞因子减少，导致细胞免疫抑制功能下降，进而不能有效控制T细胞的增殖，自身反应性T细胞被激活，使机体内免疫耐受平衡破坏，引起细胞免疫和体液免疫功能紊乱，加速了对血小板的破坏，是ITP发生的重要因素之一。ITP患者的外周血CD4+T、CD4+CD25+Tregs数量明显低于对照组已经被证实[11-15]，叉状头转录因子P3（Forkhead Box P3，FOXP3）作为CD4+CD25+Tregs细胞一个相对特异的标志，其表达是Tregs细胞发挥功能的前提，Tregs细胞的抑制功能可因FOXP3基因的缺乏而受损，FOXP3基因单核苷酸多态性（SNP）与多种自身免疫性疾病有关，如多发性硬化症，桥本甲状腺炎等[16-18]。将CD4+CD25+Foxp3+Tregs耗尽的CD4+T细胞部分注射到同系裸鼠体内，导致自身抗体介导的血小板减少症的发生，这一现象可持续数月[19]。FOXP3在ITP患者中出现异常，但其多态性与ITP的相关性尚得到未明确阐明。

2 辅助性T细胞（Th）不同分化方向的调节作用

初始Th细胞可以分化为Th1、Th2、Th9、Th17等，可以根据其分泌的细胞因子与表达的特异性转录因子的不同进行区分。Th1主要介导的是细胞免疫，可诱导疾病的发生，加速疾病发展进程；Th2具有抗炎作用，能阻止疾病的发生，缓解患者病情。而研究发现ITP患者发现存在Th1/Th2细胞失衡问题，并且其特异性转录因子表达存在异常[20-21]。通过对外周血中CCL5和CXCL11（Th1相关）以及CCL11（Th2相关）三种趋化因子的研究，发现Th1/Th2相关趋化因子和趋化因子受体的异常谱可能在ITP的发病机制的研究中起重要作用[22]。Th17分泌白介素-17（IL-17），其是一种促炎细胞因子，能够促进各种自身免疫性疾病的发生[23-24]，ITP患者的Th17细胞比例和IL-17A的产生均增加，幅度与ITP的发病呈正相关。与健康人群相比较，ITP患者中Treg细胞降低，Th17细胞明显增多，Treg/Th17细胞比值也明显降低，这一比值的降低与多种途径相关，如某种芳香烃受体（AhR）能够调节Th17细胞的分化和细胞因子释放[14-15]，使Th17增加，从而降低比值。而且，ITP患者的Th17细胞与IL-17因子量均与血小板计数呈负相关[8]。因此，Th17细胞比例异常，IL-17表达水平异常以及Th17与Treg细胞比例异常，可能在ITP的疾病发生发展中发挥着重要作用。Th9是CD4 Th细胞的一种亚型。与健康人群相比，活动期ITP患者的Th9、IL-9均出现显著降低，而且Th9细胞和Th17细胞呈正相关、IL-9血浆水平与IL-17水平呈正相关。因而，Th9与Th17间的相互作用可能参与ITP的发病机制[25]。除此之外，ITP患者的外周血Th22细胞数量也显著增加，与Th1细胞和Th17细胞呈正相关，提示Th22细胞的不平衡表达谱也与ITP的发病有关，可能是通过与Th17和Th1的协同作用来完成的[26-27]。

综上所述，T细胞在ITP中起着关键作用。事实上，异常的T细胞亚群，包括较低的Tregs和Th17、Th9及Th1等多种辅助性T细胞间数量与比值的不平衡，以及细胞毒性CD8+与CD4+T的存在细胞以及多方面因素的共同参与，构成了ITP发病机制的细胞机制。

3 展望

ITP是一种病因高度复杂的自身免疫性疾病，T细胞及其分泌的多种细胞因子与趋化因子、基因表达异常、遗传易感性、感染等多种因素共同参与了疾病的发生和发展，多方面、多步骤的功能失调最终导致机体免疫系统的失衡状态。随着研究的不断深入，更多相关因素也逐渐被探讨，在儿童，孕妇等多种不同人群，ITP的情况也不尽相同[28-29]，表明ITP病情与发病机制的多样性与复杂性。作为自身免疫性疾病的重要生物学介质，外泌体以及外泌体与microRNA、T细胞等有望成为ITP发病机制的新研究点[30-32]。目前看来，针对ITP发病的免疫细胞及其相关细胞因子以及基因表达的多态性仍是研究的一大热点，不断精确的研究有望提出临床实际可行的靶向治疗方案，有助于临床医生对ITP患者提供患者更全面性，个体化的治疗，提高ITP的疗效。