青少年男性暴发性痤疮11例临床分析及文献回顾

姜敏，程杨，周小勇，曾宪玉

暴发性痤疮(acne fulminans, AF)是一种严重溃疡性痤疮，常累及面部、胸背部，在严重情况下，可伴有全身性炎症，包括发热、关节痛和溶骨性骨损等，实验室检查常见白细胞、血沉、CRP等升高，主要影响男性青少年[1-2]。暴发性痤疮的病因和发病机制不明，口服异维A酸被推荐用于治疗聚合性痤疮、暴发性痤疮等严重痤疮[1,3]，但报道异维A酸在治疗过程中，常可触发或加重暴发性痤疮，特别是在高剂量开始治疗的情况下[1,4-5]。本文回顾了11例暴发性痤疮患者的临床资料、治疗及转归，分析患者临床特点，探讨糖皮质激素的剂量及持续时间、异维A酸介入的时机与剂量。

1 临床资料

收集2018年11月-2021年12月武汉市第一医院皮肤科收治的11例AF患者，11例均为男性，发病年龄13～16岁，所有患者在暴发性痤疮前均有不同严重程度的寻常型痤疮病史，但均无暴发性痤疮家族史，患者无超重或肥胖。7例患者(63.64%)有异维A酸诱发或加重的暴发性痤疮，其中2例(18.18%)患者就诊前伴有发热，予以糖皮质激素口服后发热症状迅速缓解。2例患者异维A治疗过程中出现骨痛，减量后缓解。异维A酸触发的暴发性痤疮患者中，异维A酸起始量20～30 mg/d[范围：0.33～0.5 mg/(kg·d)]。8例患者皮损累及面颈及胸背部，可见结节、囊肿，出血性糜烂和结痂、伴有丘疹、脓疱，皮疹疼痛明显，愈后留有增生或萎缩性瘢痕。所有患者临床资料见表1。

表1 11例暴发性痤疮患者临床资料Tab.1 Clinical data of 11 patients with acne fulminant

2 结果

2.1实验室检查 11例患者均行血常规、血沉、C反应蛋白、细胞因子5项(TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10)检查，所有患者嗜中性粒细胞(NEUT)、CRP均升高，10例ESR升高，11例患者有9例患者完善细胞因子五项检查，结果显示所有患者TNF-α升高，8例IL-1β升高，7例患者IL-6和/或IL-8升高。

2.2治疗及转归 7例暴发性痤疮患者诱发或加重与异维A酸相关。患者例2、4、5因被诊断为聚合性痤疮，系统使用激素时间短，异维A酸剂量相对大，患者炎症重，愈后胸背留下严重增生性瘢痕。余8例暴发性痤疮患者均以系统糖皮质激素作为一线治疗，初始剂量为20 mg，总疗程2～4个月，病情控制逐渐减量，激素治疗同时予以抑酸护胃、补钾补钙等对症治疗，治疗过程中均未出现激素相关不良反应；异维A酸介入前联合米诺环素(100 mg/d)，炎症控制后联合小剂量异维A酸(5～10 mg/d)治疗，患者例1、7、8、10与异维A酸诱导相关，为避免再次诱发加重，起始治疗剂量为10 mg隔日1次。1例患者在口服糖皮质激素治疗1个月后外院使用30 mg/d异维甲酸，出现炎症暴发，停用异维A酸后继续予以糖皮质激素口服，炎症控制后，联合小剂量异维A酸，病情控制(图1～2)。总体而言，所有患者均对糖皮质激素联合小剂量异维A酸反应较好，异维A酸目标剂量60 mg/kg，所有患者均留下萎缩或轻度增生性瘢痕。

图1a～1c 治疗前AF患者的临床特征：例1面颈部、胸背部结节囊肿的基础上疼痛性糜烂和出血性结痂，伴有炎性的丘疹和脓疱；图2a～2b 治疗后患者情况：例1治疗后胸背部遗留大量的增生性、萎缩性瘢痕Fig.1a～1c Clinical characteristics of patients with AF before treatment：nodules,cysts,painful erosion and hemorrhagic scabs,few inflammatory papules and pustules could be seen in the face, neck, chest and back of the case 1；Fig.2a～2b The condition of patients after treatment：Case 1 had a large number of hypertrophic and atrophic scars on the chest and back

3 讨论

暴发性痤疮是一种罕见的、急性的化脓性严重痤疮，专家共识认为暴发性痤疮是一种谱系疾病，伴或不伴有全身系统症状，其共同皮损特征是溃疡性病变，伴有出血性糜烂和结痂，愈合后形成严重的瘢痕[1]。根据特征性的皮损伴有或不伴有系统症状，是否具有异维A酸相关性，共识中将暴发性痤疮分为：有全身症状的暴发性痤疮AF-SS；无全身症状的暴发性痤疮AF-WOSS；异维A酸诱导的有全身症状的暴发性痤疮IIAF-SS；异维A酸诱导的无全身症状的暴发性痤疮IIAF-WOSS[1]。由于发病部位的相似，临床上常与聚合性痤疮混淆，甚至将暴发性痤疮归类于严重的聚合性痤疮，因对本病认识不足,本病例系列中亦有3例患者被误诊。后者临床特点为炎性结节囊肿，病程慢性，发病年龄更大，女性患者也常见发病，最主要后者皮损无出血性溃疡性改变[6]。

暴发性痤疮的病因尚不完全明了,遗传、激素水平、免疫和炎症条件在发病机制中起重要作用[1]。异维A酸、抗生素、合成代谢类固醇摄入被认为是致病原因[7]，异维A治疗前大量粉刺存在和高水平的睾酮被认为是暴发性痤疮的危险因素[1，7-8]。双胞胎共患病、青少年男性好发、以及男性健美运动员服用合成雄激素引发暴发性痤疮这些事实突显了遗传和雄激素在发病中的重要性[1]。曾报道有2例暴发性痤疮患者同时发生克罗恩病或溃疡性结肠炎，暴发性痤疮也可以是SAPHO综合征的皮肤表现[9]。尽管暴发性痤疮的发病机制尚不完全清楚，但与炎症性肠病、SAPHO综合征等疾病的相关性提示暴发性痤疮可能与自身免疫炎症性相关，药物英夫利昔单抗、苏金单抗对暴发性痤疮治疗有效，进一步证明了这一点[1，4]。笔者报道的患者嗜中性粒细胞、CRP、ESR升高，细胞因子5项检查显示TNF-α和IL-1β升高，这些实验室检查异常提示AF的急性炎症可能与皮肤天然免疫异常激活密切相关[9]。

异维A酸是暴发性痤疮药物诱导形式中最常见的触发因素[1，4]，异维A酸相关的暴发性痤疮，通常没有全身性症状，但溃疡、结痂和瘢痕通常很严重[1，10]。本文报道的11例患者中均为男性患者，其中7例患者发病前有服用异维A酸病史，2例患者仅伴有发热，口服糖皮质激素迅速缓解，其余患者均不伴有发热关节痛等系统症状，所有患者都表现为累及面颈及胸背部，突然发生或加重的结节及化脓性痤疮，迅速发展为疼痛易破溃的出血性丘疹、斑块，可见特征性的出血性结痂。异维A酸可以导致毛囊皮脂腺导管更脆弱，从而使大量的痤疮丙酸杆菌抗原暴露在免疫系统中[2]。痤疮丙酸杆菌可以通过诱导角质形成细胞、单核细胞和巨噬细胞产生促炎细胞因子TNF-α、IL-17和IL-1β，从而在激活皮肤的免疫中发挥关键作用[11-12]。

在痤疮的治疗中异维A酸可以下调单核细胞TLR2的表达和中性粒细胞的迁移，重要的是，它能抑制炎症的Th17细胞，促进调节性T细胞(Treg)的反应，从而发挥抗炎作用[13]。然而，Rampal等[14]在体外实验发现维A酸(retinoic acid,RA)在组织类型、病理条件、炎症状态等不同时，RA也可能发挥双重作用，在体外炎症条件下发挥促炎作用。在活动期溃疡性结肠炎患者中，研究发现维A酸通过增加IL-17和干扰素γ的产生发挥促炎作用,这些数据证实在存在炎症的情况下，RA通过上调促炎因子在维持肠道炎症中起着关键作用[15]。异维A酸在暴发性痤疮中的促炎机制是否类似于维A酸在炎症性肠病促炎作用目前尚不明了。

暴发性痤疮是具有侵袭性和破坏性的痤疮，通常对痤疮的常规疗法效果较差，需要有效治疗的早期介入，减轻这种毁容性的瘢痕和其他组织病变的程度。使用糖皮质激素联合异维A酸治疗暴发性痤疮已达成共识，为了预防高危患者中异维A酸所致的暴发性痤疮，推荐早期泼尼松0.5～1 mg /(kg·d)先控制炎症，后联合使用小剂量的异维A酸0.1 mg /(kg·d)，随着口服糖皮质激素的减少，异维A酸的剂量可逐渐增加[1]。但对于何时开始使用每种药物以及开始使用什么剂量无大规模随机对照试验来评估。本研究对暴发性痤疮采用小剂量糖皮质激素泼尼松20 mg联合小剂量异维A酸成功治疗8例暴发性痤疮，形成了初步方案：糖皮质激素在暴发性痤疮发作早期使用，以迅速控制严重的炎症，至溃疡皮疹愈合后联合小剂量异维A酸(5～10 mg/d)，两者重叠至少4周，病情稳定后减糖皮质激素至停药，疗程2～4个月，略短于共识中的3～4个月。患者异维A酸每日最大量20 mg，病情稳定10 mg/d维持并逐渐减量至停药，为避免复发，累计剂量60 mg/kg。单独使用四环素或在糖皮质激素的基础上加用抗生素通常不是暴发性痤疮的一线治疗方法[1]，考虑患者溃疡性皮损，笔者在早期糖皮质激素基础上联合了米诺环素抗炎治疗，治疗中并未出现炎症暴发加重[16]。此外，环孢素A和氨苯砜已在暴发性痤疮病例中成功使用，英夫利昔单抗可作为常规治疗效果欠佳的暴发性痤疮患者的一种治疗选择[1]。

综上所述，暴发性痤疮是一种少见的疾病，病因不明，国内报道较少。虽然治疗和预后令人满意，但皮损通常会留下严重的毁损性瘢痕。本观察分享这个病例系列旨在提高临床上对暴发性痤疮的认识，以引起人们对这一特殊临床表现的早期发现和及时治疗。