浅析药物及药物中间体合成工艺

＊王效杰

（1.沧州那瑞化学科技有限公司 河北 061100 2.河北省糖尿病和精神疾病药物中间体重点实验室 河北 061100）

药物中间体属于化工原料或者化工产品，主要用于药品合成，有着十分重要的应用价值。药物中间体合成工艺关乎药物生产成本以及药物的质量，因此应加强药物中间体合成工艺的研究，推动药物中间体合成工艺高效化的工业生产，同时降低成本提升收率。我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。随着医药行业的发展，会不断出现对医药中间体的新的需求，如氨曲南类中间体需求量逐渐增大。但这些新产品还未形成较大的市场需求，当前国内需求量比较大的医药中间体品种还是以氨噻肟酸、去甲氨噻肟酸及其衍生物等传统系列产品为主。未来，应结合医药行业发展趋势，积极探索新型医药中间体合成工艺，在保证质量和作用的同时，降低成本，提升行业的国际竞争力。

本文结合几种常见的药物中间体，对合成工艺进行探究，同时结合相关案例对合成工艺的特点进行分析，希望对药物中间体合成工艺的合理选择有所帮助。

1.药物中间体概述

药物中间体是制药的关键，因此针对药物中间体的研究也是人们关注的焦点，世界各国纷纷加入到药物中间体的研发之中，有力地推动了药物中间体合成工艺的发展。化学合成药品不仅有着较高的医疗价值，同时也有着较高的经济价值，其产值占整个医药工业70%以上，并且其增长速度较快。药物中间体有着种类繁多以及配套性强等方面的特点，虽然开发难度大，但是具有十分显著的经济效益，同时市场需求量大，因此有着非常广泛的开发前景[1]。我国在药物中间体开发过程中也取得了显著的成就，目前在药物合成过程中所应用的中间体种类较多，如光学对应拆分体、头孢菌类化合物、饱和环状化合物及其衍生物等。药物中间体是药物生产的关键，关乎人们的健康，同时也是药品工业化生产的重要基础。药物中间体的生产不仅工艺复杂，而且涉及到的种类繁多，同时药物中间体合成工艺还具有较强的独特性，工艺之间难以相互借鉴与融合。另外，药物中间体合成工艺更新速度快，因此应加强对新合成工艺的研发，推动药物中间体合成工艺的创新发展。总体而言，药物中间体生产途径主要可以分为3大类，即化学合成、天然提炼以及生物转化，其中化学合成是最主要的生产途径，是药品工业化生产的重要基础。

有的药物中间体应用范围比较广泛，通常会将这种药物中间体称为“共用中间体”，这种类型的中间体市场需求更为广泛，但是我国目前针对此类中间体的合成技术水平相对不高，因此难以占领市场，未来应加强这方面的投入，提升研发力度，促进药物中间体合成工艺的发展[2]。目前，拥有成熟合成工艺的中间体较多，因此均能够进行大规模生产。与世界先进工艺相比，我国的药物中间体合成工艺最大的不足体现在附加值不高，再加之化工原料成本的提升，进一步压缩了利润空间。针对这种情况，未来药物中间体合成工艺的研发应注重从提升生产效率以及降低成本等方面入手，不断扩大利润空间，创造更大的经济效益，保障我国药物中间体行业的健康发展。

未来，针对药物中间体的合成，应向上下游延伸产业链向上延伸将自己使用的主要原料转为自行生产，如生产氨噻肟酸的主要原料乙酰乙酸乙酯、生产三嗪环的甲基肼等。这样可以进一步降低成本，同时对于一些特殊原料，可以起到避免关键原料垄断的作用，同时还可以进一步提高产品的附加值。要加强技术改进，节约成本。医药中间体工艺路线长，反应步骤多，溶剂使用量大，技术改进潜力较大。例如在氨噻肟酸生产中使用液氯代替液溴、在三嗪环生产中使用硫氰酸铵代替硫氰酸钾（钠）等，对酯类产品水解生成的醇进行回收等。这些都是主要的药物中间体合成工艺的发展方向。

2.药物中间体合成工艺分析

（1）缩合技术。所谓缩合技术，是指将多个有机化合物分子合成新分子。新分子的合成需要相关反应来合成新分子。而对于药物中间体合成而言，涉及到的反应主要有含活泼氢原子化合物与胺之间的反应以及含活泼氢原子化合物与甲醛之间的反应，另外，还会涉及到氨甲基化反应等。例如，通过α-氨甲基替代氢原子，借助这种反应可以生成β-氨基酮类化合物。这种方式主要用于合成杂环化合物类药物中间体，在合成过程中，主要借助仲胺或者氨，所应用的醛则主要有芳香醛以及甲醛等。

（2）定向硝化技术。定向硝化技术也是重要的药物中间体合成工艺之一，定向硝化技术是指借助非载体或者载体区域选择性定向硝化，通过这种方式，能够发挥对方向稠环异构体以及苯体之间的比例的作用。在定向硝化技术应用过程中，为了减少对环境造成的污染，保障药物中间体合成产业的可持续发展，在定向硝化技术应用过程中，应更多的采用中性酸进行硝化反应[3]。应用中性酸，不仅可以减少药物中间体合成过程中造成的环境污染，还有助于降低药物中间体合成的成本，有助于提升中间体合成产业的效益。以扑热息痛为例，在扑热息痛生产制造过程中，需要借助氨基酚PAP中间体应用定向硝化技术来合成氨基酚PAP中间体。在实际的合成过程中，其原料主要为氯苯，然后对原料进行酸化和硝化处理可得到氨基酚PAP中间体。如果应用苯酚作为合成原料，则需要对苯酚进行硫化碱还原技术以及硝化技术进行处理，便可以得到氨基酚PAP中间体。扑热息痛主要用于治疗牙痛和感冒等病症，因此用范围较广，这也使得氨基酚PAP合成技术应用十分广泛，而定向硝化技术则在此过程中发挥了至关重要的作用。

（3）膜分离技术。膜分离技术是物理处理技术的主要形式之一，借助膜分离来获得最终产品。膜分离技术在药物中间体合成过程中的应用比较广泛，借助膜分离技术可以实现浓缩中间体的目的，有助于提升产品纯度，这对于保障药品质量以及提升药品治疗效果等具有重要的意义。膜分离技术原理简单，操作便捷，同时应用改技术还能更好的控制成本，以此膜分离技术的应用前景十分广泛，应用效果也比较理想。在中间体原料处理过程中，膜分离技术的作用非常显著，例如，针对含盐率为1%～25%的中间体原料进行处理便可以借助膜分离技术，注重含盐率的中间体原料通常难以直接应用进行合成，因此需要先对其进行处理，降低其含盐率，保证原材料符合药物中间体合成需求。在膜分离技术应用过程中，主要借助超滤膜或者为滤膜进行分离，可以滤除溶液中的大分子颗粒以及胶体和有机物等。滤除杂质之后，再对原料液进行冷却，将其温度控制在10～25℃范围内，然后再进行纳滤恒容脱盐，在此基础上，再通过增压处理，便可以实现除盐以及浓缩的效果。在此过程中，要做好对有害物质的处理工作，避免对环境造成污染，同时还要注重对产生的有价值的物质进行回收。

（4）吉非替尼中间体合成工艺分析。吉非替尼是主要的抗癌药物之一，属于口服药剂，其能够起到抑制肿瘤生长以及加速肿瘤细胞凋亡的作用，在临床中的应用比较广泛，因此吉非替尼的市场需求加大，因此针对吉非替尼中间体的合成也受到人们的广泛关注，并且针对吉非替尼中间体合成工艺的研究也在不断深入。

①吉非替尼中间体合成路线。在吉非替尼中间体合成过程中，主要以藜芦酸为原料，经过硝化反应、还原反应、幻化反应、酰化反应，最终合成吉非替尼中间体合成。采用这种合成路线，不仅所应用到的原材料广泛，而且其价格低廉，同时合成工艺简单，操作便捷，在合成过程中对合成条件要求不高，因此更加便于控制合成过程。因此这种吉非替尼中间体合成路线适合工业化生产，有着十分广泛的应用潜力。

②药品和仪器。在吉非替尼中间体合成过程中，所应用到试剂和药品包括藜芦酸、吡啶、碳酸钾、浓盐酸、甲醇、蒸馏水、氢氧化钠、浓硝酸、水合联氨、乙二醇单甲醚、氢氧化钠、硅胶板以及醋酸酐等。吉非替尼中间体合成过程中应用到的试剂和药品其纯度均为AR，并且均为市售药品，因此来源广泛，容易获取。在吉非替尼中间体合成过程中所应用到的仪器主要包括ZF-20D型暗箱式紫外线分析仪、FA2104型电子天平、KQ3200型数控超声波清洗器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、DZF-6020型真空干燥箱、RE-2000A型旋转蒸发仪以及SHZ-D（111）型循环水式真空泵等。

③反应机理与反应效果。首先，对于硝化反应而言，是吉非替尼中间体合成的主要环节之一，硝化反应主要影响因素为芳环上已经连接的基团。如果芳环上连接有吸电子基团，在这种情况下，会导致芳环被钝化，因此会导致硝化反应速度降低。如果芳环上连接有给电子基团，在这种情况下，能够起到活化芳环的作用，进而促进硝化反应速度的提升。除此之外，硝化反应还会受到硝酸浓度的影响，如果硝酸的浓度较低，在这种情况下，也会使硝酰阳离子的浓度也随之降低，这样一来，必然会影响硝化反应速度。如果硝酸的浓度过低，则会导致反应无法进行。另外，硝化反应还会在一定程度上受到温度的影响，这是因为消化反应过程中需要吸热，如果周围环境温度过低，则必然会影响硝化反应速度。但是温度过高也不利于硝化反应，这是因为在温度过高的情况下会进一步加剧副反应，进而导致收率降低。因此在吉非替尼中间体合成时，涉及到的硝化反应则注重综合把控各方面因素，保障硝化反应的效果。以藜芦酸为材料来合成吉非替尼中间体，应使用浓硝酸为反应试剂，借助这种反应试剂可以使收率达到80%。而硝酸的浓度低于80%或者高于80%时，其反应收率都会下降。另外还要注重温度控制，在硝化反应过程中，将投料温度控制在8～10℃，将保温温度控制在10～15℃。另外还要注重控制硝化反应的时间，通过实验证明，硝化反应时间如果低于1h，则会导致原料反应不充分，反之，如果反应时间过长，则会导致产生的杂质增多。以此应将反应实践控制在1h左右。

其次，对于硝基还原反应而言，是指将硝基化合物还原成胺，硝基还原反应在药物中间体合成过程中也有着十分广泛的应用。硝基还原反应主要借助催化氢化法、金属换元法以及金属副氰化物还原法等。在吉非替尼中间体合成过程中，还要结合反应底物以及成本和技术形式等方面的因素，合理选择反应条件，通过综合对比，应用藜芦酸合成吉非替尼中间体，应选择钯碳/水合肼的体系作为反应条件。在硝基还原反应过程中还要注重对反应温度的控制，这是影响硝基反应速度以及收率的关键。如果反应温度过低，则会导致反应速率也随之降低，如果反应温度过高，则容易发生冲料等问题，导致能量的浪费。经过实验检测，应将硝基还原反应温度控制在65℃。

最后，在吉非替尼中间体合成过程中，还要进行环化和酰化反应，最终得到目标化合物C11H10N2O4。采用该工艺合成吉非替尼中间体，不仅工艺简单，而且能耗较低，同时由于原料广泛，因此成本不高，该工艺适合在工业化生产中应用。

（5）帕博西尼母核中间体合成工艺。①帕博西尼母核中间体合成路线。在帕博西尼母核中间体合成过程中，所应用的原料主要为5-溴-2,4-二氯嘧啶。在合成过程中，首先将原料与环戊胺进行偶联反应，在此基础上在对溴取代的位置进行Heek偶联反应，最后再进行脱水关环最终得到目标化合物。②帕博西尼母核中间体合成应用的试剂和药品。帕博西尼母核中间体合成过程中，所应用到的试剂和药品主要包括巴豆酸、三苯基膦、亚磷酸三乙酯、吗啡啉、三乙烯二胺、醋酸钯、N-甲基吡咯烷酮、污水硫酸钠、N,N-二异丙基乙胺石油醚等。在合成过程中所应用到的药品均为市售药品，因此容易获取。③反应机理和反应效果。首先，要进行嘧啶环的取代反应，通过环戊胺与5-溴-2,4-二氯嘧啶进行反应，在此过程中，应将三乙胺作为缚酸剂，同时注重把控反应温度，如果反应温度过高，在加入环戊胺时会导致内温骤，产物也会成为油化物。经过实验表明，应将加料温度控制在5℃，在这样的温度条件下，能够保障产物成粉末状析出。其次，进行Hcck偶联反应。在反应过程中，所应用的催化剂为钯，同时将三乙醇胺作为碱、配体以及溶剂。在Hcck偶联反应过程中，同样需要注重对温度的把控，通常应将反应温度控制在10℃，如果反应温度低于100℃，则会导致原料不反应过程仅进行少量的转化，严重影响反应收率。反之，如果反应温度超过100℃，如反应温度为110℃，则反应收率为72.3%，低于100℃时80.1%的反应收率。因此应将反应温度控制在100℃。最后，需要进行分子内关环反应。应用醋酸酐作为溶剂反应，其反应收率可以达到86.6%，其收率较高，但是产物的年度较高，会给抽滤工作带来更大的难度。与此同时，醋酸酐还具有较强的腐蚀性，并且醋酸酐还具有易燃的特点，会挥发出刺激性气味。应用醋酸酐作为溶剂反应，不仅存在一定的安全风险，而且还容易造成环境污染。为解决这一问题，可以考虑醋酸酐只加入1.5当量，同时应用N-甲基吡咯烷酮，同时加入碳酸钾的条件，同时将反应温度控制在60℃，能够更好的保证反应效果。

（6）其他技术。经过多年的研发，目前药物中间体合成技术种类较多，除了上文提及的缩合技术、定向硝化技术以及膜分离技术之外，还包括其他技术形式，如不对称合成技术、控制氧化合成技术、高温高压合成技术以及氟化合成技术等。以控制氧化合成技术为例，这种技术形式在药物中间体合成过程中的应用也比较广泛。该工艺主要用于合成芳香醛中间体的合成。在技术应用过程中，应注重合成控制，避免出现过度氧化的现象，确保芳香醛中间体的合成效果[4]。再以氟化合成技术为例，这种技术形式主要用于合成氟化物类中间体，因此对这种技术形式的应用也比较广泛。对于不对称合成技术而言，该技术主要用于合成手性药物中间体。在手性药物中间体合成过程中，应用该技术需要借助高效催化剂，通过高效催化剂来促进缩合反应不对称还原反应，确保中间体合成效果。不对称还原合成技术涉及到的领域较广，因此应用也比较广泛。例如，在不对称合成技术应用过程中可以借助生物催化的方式，生物催化也能实现不对称还原，其选用的催化剂包括生物酶等，借助生物酶能够起到促进水解、促进还原以及促进氧化等方面的作用。

3.结束语

中间体是制药的中间产物，中间体的合成关乎着制药产业的发展，同时也是影响药品质量和疗效的关键。因此应积极探索药物中间体合成工艺，提升药物中间体合成效率，为药物生产奠定基础。随着人民生活水平的不断提高、药品的不断更新换代，对中间体的需求越来越大。因此应进一步加大科研、开发工作力度，自主研究和开发、投产的药物中间体，推动我国医药事业的发展。