警惕早发性结直肠癌

王东盛

早发性结直肠癌（early-onset col-orectal cancer，EOCRC）是指年龄<50岁确诊结直肠癌的个体，目前发病原因及相关机制尚未完全明确。与晚发性结直肠癌（年龄≥50岁）比较，EOCRC通常在较晚期被诊断，预后较差。EOCRC的临床特征与晚发性不同，最常见于直肠，其次是远端结肠。70%以上在左半结肠。而迟发性结直肠癌（50岁以上的患者）近端结肠和远端结肠、直肠比例类同。总体而言，结直肠癌发病率男性比女性高30%，其中直肠癌发病人群比结肠癌发病人群在性别上更明显。EOCRC患者含有印戒细胞的低分化癌症的发病率较高，尤其是在40岁以下的患者中，不过早期研究数据没有展示高频率的引起超突变的DNA错配修复缺陷（dMMR）的微卫星不稳定（MSI-H）。最近发现EOCRC患者比迟发性结直肠癌更多的是MSI-H，并与预后不良相关。更多的是胚系MMR基因突变。而晚发性结直肠癌MLH1MMR基因的表观遗传失活更常见，TNM分期也更晚期。

EOCRC患者常见的症状是便血（38%），腹痛腹胀或骨盆疼痛（33%），大便习惯改变（20%），这些症状在左半结肠和直肠癌更常见。病程初期常常被误认为是良性疾病。但目前随着EOCRC的增加趋势，无论是病人还是医生都应该警觉。

根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据，结直肠癌（CRC）目前居全球發病谱第3位和死因谱第2位，分别占癌症发病和死亡总数的9.7%和9.4%。在中国，结直肠癌发病率跃居第二位，死亡率居第五位。在世界范围内，EOCRC发病率呈上升趋势，已成为公共卫生领域的重点问题。在过去几十年中，全球的EOCRC发病率有所增加。根据来自20个欧洲国家和地区的癌症登记数据：20～29岁人群中的CRC发病率从1990年的0. 8/10万人上升到2016年的2.3/10万人（2004～2016年，年百分比变化为7.9%）；在30～39岁人群及40～49岁人群中，发病率分别从2006年的2.8/100000人上升到2016年的6.4/100000人（2005～2016年，年百分比变化为4.9%），以及从2005年的15.5/100000人上升到2016年的19.2/100000人（2004—2016年，年百分比变化为1.6%）。

在北美洲、大洋洲和亚洲多个国家，EOCRC的发病率也都表现出增长趋势。在中国，EOCRC的发病率为6.4/100000人，年百分比变化为0.4%。

关于EOCRC的死亡率，各地数据趋势并不完全一致。在美国20～49岁人群中恶性结肠肿瘤的死亡率已从1999年的2.6/100000人，上升至2019年的2.8/100000人。当按解剖部位（结肠VS直肠）分层时，在此期间，结肠恶性肿瘤的死亡率保持稳定（1999年为2.1/100000人VS 2019年为2.0/100000人）；相比之下，乙状结肠和直肠恶性肿瘤的死亡率从1999年的0.5/100000上升到2019年的0.8/100000人。

在20个欧洲国家中，20～29岁人群的死亡率没有变化。从1990年至2016年，30～39岁年龄组的死亡率每年下降1.1%；从1990年至2009年，40～49岁年龄组的死亡率每年下降2%。

肠道菌群是人体第二大基因库，包括细菌、病毒、真菌等。小儿1岁时，肠道内的细菌种类已基本达到稳定状态；健康成年人肠道中有约100万亿个细菌，主要由厚壁菌、拟杆菌、变形菌、放线菌、梭杆菌、疣微菌等多种细菌组成，大致可分为有益菌、有害菌、中性菌。肠道菌群参与机体生物合成、能量代谢、免疫系统成熟、神经信号传导、血管生成和细胞增殖等诸多生理功能。正常生理状态下肠道菌群和宿主互利共生，在肠道内维持动态平衡。越来越多的研究表明，肠道微生态失调（肠道菌群结构和数量的变化）在结直肠癌的发生发展过程中发挥重要作用。

既往研究发现，结直肠癌患者的肠道菌群与健康人不同，其特点主要为菌群多样性降低，某些特定细菌如具核梭杆菌、致病性大肠杆菌、脆弱拟杆菌、沙门氏菌、粪肠球菌、和产肠毒素的脆弱拟杆菌等相对丰度增高。国内学者使用16SrDNA测序方法检测了903例中国受试者的粪便菌群，认为具核梭杆菌／双歧杆菌的比例上升，可以作为结直肠癌的诊断标志物。国外学者使用16SrRNA测序方法分别对法国地区的6例结直肠癌患者和6例健康受试者粪便进行分析，发现结直肠癌患者拟杆菌／普氏菌的比例上升为结直肠癌的特征性变化。同时国外学者还研究发现，结直肠癌患者中某些噬菌体丰度上升，如丝状病毒和金枪鱼病毒，这两种病毒能够以具核梭杆菌、脆弱拟杆菌为宿主，影响结直肠癌的发展和预后。日本学者对616名受试者的粪便进行宏基因组学分析，发现0期（重度不典型增生或黏膜内癌）双歧杆菌属的相对丰度显著下降，在结直肠癌的各个阶段（0、I/II和III/IV期）具核梭杆菌、乳杆菌和摩尔梭菌等的丰度皆上升，0期以拟南芥子、牙髓放线菌、长距离脱硫弧菌和琥珀酸柱杆菌的相对丰度上升为特征。既往研究已证实，年龄、性别、饮食习惯、生活习惯和药物等各种因素可能引起肠道菌群紊乱，导致EOCRC的发生。

研究发现，有几种肠道细菌已被证明可以通过特定的生物学机制，在促进结直肠癌中起关键作用。例如，具核梭杆菌表达黏附素，包括FadA和Fap2，这些黏附素与肿瘤细胞结合并通过激活致癌Wnt/β-catenin信号通路，调节免疫细胞浸润和抗肿瘤免疫，直接促进癌变。产肠毒素脆弱类杆菌在结肠黏膜中形成生物膜，促进炎症和肿瘤的发展。类似地，表达聚酮合酶的大肠杆菌通过产生基因毒素大肠杆菌素和随后的DNA损伤致癌。此外，肠道菌群失调也可能与发病有关。有研究发现，与同龄对照组比较．EOCRC组肠道菌群多样性明显降低，但显著高于晚发性结直肠癌组，且EOCRC组肠道菌群具有独特的多样性。研究同时发现，具有独特的细菌代谢特征，即以DNA结合和RNA依赖的DNA生物合成过程为主，这表明细胞具有更强的增殖和侵袭能力。因此，特异性微生物群表现为更容易发生恶性进展的代谢状态。

EOCRC是结直肠癌中的一个独特亚型，其临床特征与晚发性结直肠癌相比有显著性差异。患者中有结直肠癌家族史、男性的比例显著高于晚发性结直肠癌患者。由于目前对50岁以下的人群没有进行结直肠癌的常规筛查，因此绝大多数患者都是因为出现了相关症状才被诊断出来的。有文献报道，86%～98%的患者在诊断之前曾出现过便血、腹痛和排便习惯改变等症状。由于患者不重视这些症状的出现，就诊延迟，同时医生警惕性降低，又会进一步导致诊断延迟。资料发现，EOCRC从出现症状到诊断之间的延迟期高达6个月。

为了降低EOCRC的误诊，应做到：（1）对有1个或以上一级亲属或二级亲属患结直肠癌的个体，应当在40岁时开始进行筛查。（2）对平均风险高于普通人群的结直肠癌筛查，起始年龄从50岁降至45岁。（3）根据有无高危因素，对年轻人进行个性化的结直肠癌筛查。可能的危险因素包括吸烟、肥胖、缺乏运动、2型糖尿病、代谢综合征、炎症性肠病等。（4）加强医师和年轻人的教育，提高结直肠癌筛查的依从性及诊断率。