全身药物对视网膜毒性的研究进展

安 洋，彭 亿，李蕴智，成艾璇，范 斌

0 引言

近年来，药物引起的眼部损害有日益增加的趋势，尤其是某些需长期应用的全身性药物对视网膜造成了多种损害，可导致视力下降、引起视觉功能异常，重者可致失明。视网膜是神经组织的一部分，具有不可再生性，所以在视网膜细胞坏死或凋亡前及时干预，可避免不可逆的损伤出现，挽救视力。本研究检索近十年国内外相关文献，筛选出常见的诱发视网膜损害的药物。

1 抗雌激素类药物

1.1 他莫昔芬 他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，用于雌激素受体阳性乳腺癌患者的治疗。他莫昔芬导致视网膜损害的机制：他莫昔芬激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteine aspartate specific proteinase，Caspase)介导的细胞死亡途径，如细胞凋亡，导致视网膜色素上皮(Retinal pigment epithelium，RPE)损害[1]。他莫昔芬具有阳离子两亲性，亲水端在溶酶体内质子化可干扰带负电荷的囊泡发挥作用，导致磷脂沉积，从而诱导溶酶体膜通透性增加以及组织蛋白酶释放到胞质，导致RPE氧化损伤[2-3]。同时，他莫昔芬可增加细胞中谷氨酸-天冬氨酸转运体的活性[4]，导致Müller细胞内谷氨酸过量积聚，使其末端的谷氨酰胺合成酶反应性增加，产生大量谷氨酰胺，在线粒体中被分解产生氨，氨毒性使线粒体通透性改变和氧自由基产生，导致Müller细胞功能障碍和视网膜神经纤维层变性[5-6]。他莫昔芬抑制鞘脂代谢，使细胞毒性脱氧鞘脂水平升高，诱导感光细胞凋亡[7]。

他莫昔芬对视网膜最常见的损害为视网膜晶体沉积，沉积物多出现在黄斑中央凹附近的神经纤维和内丛状层中，有时伴有水肿。这可能与轴突变性和脂质沉积有关[8]。上述机制导致RPE损害后，血-视网膜屏障被破坏，从而可引起黄斑囊样水肿、视网膜内空洞或假性囊肿，甚至可导致黄斑裂孔[9]。此外，他莫昔芬通过降低血管内皮生长因子水平等机制，导致脉络膜变薄，血流量下降，从长远来看加重RPE的受损[9-10]。椭圆体带连续性中断也是他莫昔芬对视网膜的损害，是最佳矫正视力(Best corrected visual acuity，BCVA)下降的重要因素[11]。近年来有服用他莫昔芬后出现视网膜颞下静脉阻塞的病例报道，推测可能与他莫昔芬降低天然抗凝蛋白水平引发的高凝状态有关[12]。

他莫昔芬以剂量依赖的方式诱导RPE毒性[1]。常规治疗剂量从20 mg/d开始，可以增加至40 mg/d。眼部毒性改变通常在每日剂量大于120 mg或累积剂量大于100 g后出现[13]。然而，也有低剂量使用他莫昔芬后出现黄斑裂孔的报道[14-15]。另有报道，高体重指数(Body mass index，BMI)和高脂血症会增加他莫昔芬性视网膜病变的风险[16]。因此，对接受他莫昔芬治疗的患者进行完整的眼科检查以及控制全身疾病非常重要。他莫昔芬停药1年后，双眼光谱域光学相干断层扫描(Spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT)显示黄斑水肿减轻，视力有所提高[17]。但并非所有患者因他莫昔芬导致的视网膜病变都是可逆的[18]，在治疗过程中，应提醒患者注意与他莫昔芬相关的眼部毒性风险，服用他莫昔芬时如果出现任何眼部症状，应积极进行眼科检查，通过多学科会诊决定下一步治疗计划。

1.2 阿那曲唑 阿那曲唑属于第3代芳香酶抑制剂，通过可逆地与芳香酶结合并干扰类固醇羟基化来抑制雌激素的合成，用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗[19]。目前研究显示，阿那曲唑对视网膜的损害机制不同于他莫昔芬的直接毒性作用，其损害主要与雌激素减少有关。雌激素有维持血管完整性的作用[20]，阿那曲唑诱导的雌激素耗竭导致视网膜血管完整性降低，明显的雌激素缺乏可能导致玻璃体视网膜牵引的程度相对升高[21]。有研究表明，自然发生的雌激素减少可以增加玻璃体视网膜牵引，特别是黄斑裂孔和玻璃体后脱离，绝经期女性比男性更易发生[22]。

雌激素缺乏引起的血管壁完整性破坏和玻璃体视网膜牵引的共同作用导致视网膜出血。目前，所报道的出血为发生在视网膜神经纤维层的火焰状出血和发生在视网膜深层的印迹出血[21]。近年来，使用阿那曲唑所致的出现黄斑水肿的案例屡有报道[23-24]，推测与玻璃体视网膜牵引有关。阿那曲唑所致的其他视网膜副作用包括视盘水肿、视网膜神经纤维层变薄以及视网膜反应密度降低等[25]。无论是由于雌激素剥夺还是药物本身的副作用，亦或二者共存，阿那曲唑导致视网膜病变的机制仍需进一步研究[26]。阿那曲唑多用于绝经期女性，该年龄段患者可能因年龄相关性视力下降，导致其毒性作用被掩盖，所以用药期间定期眼科检查十分重要。

2 风湿免疫系统常用药：羟氯喹

羟氯喹是一种用于治疗疟疾的经典药物，也广泛用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等风湿病。随着新型冠状病毒肺炎疫情的暴发，羟氯喹曾在国内被用于控制新型冠状病毒感染[27]。羟氯喹对视网膜的损害主要定位在RPE层。RPE中含有丰富的黑色素，羟氯喹对黑色素具有高亲和力，其可与黑色素形成不可逆的结合物，影响视网膜细胞代谢，导致缓慢进行性毒性作用[28]。同时，它亦可通过增加RPE中溶酶体的pH值，阻止自噬体与溶酶体的黏附，使光感受器降解受损并导致药物长期停留在RPE中，造成持续损害[29]。此外，羟氯喹可抑制RPE对全反式视黄醇的摄取，对视觉循环功能造成影响，从而导致视力障碍和视网膜疾病[30]。最近一项相关性研究证实了氯喹通过下调p150glued表达抑制微管成核，进而抑制RPE增殖[31]。

羟氯喹对视网膜的经典损害为特征性双侧靶心黄斑病变[32]。早期视网膜改变在眼底检查中表现为黄斑区不规则色素沉着，晚期黄斑区出现色素脱失环，最终呈现典型的靶心黄斑病变[33]。光学相干断层扫描(Optical coherence tomography，OCT)可显示视网膜外层结构及RPE层的破坏，眼底荧光素血管造影(Fundus fluorescein angiography,FFA)显示黄斑中心凹周围斑点状低自发荧光环和信号增强的外环，即特征性环形损伤，这是由视网膜中心凹旁环的RPE变性引起的[34]。SD-OCT可观察到椭圆体带完整性被破坏以及视网膜外核层变薄[35]。随着人们意识的提高和筛查技术的完善，晚期经典表现逐渐减少。

2016年美国修订指南中推荐用药剂量为每日最大剂量低于5.0 mg/kg，此时药效与风险之间才可达到最佳平衡[36]。然而，对于新型冠状病毒肺炎患者，治疗的剂量通常高于该推荐剂量，目前尚不清楚在短时间内暴露于高剂量是否也会导致与慢性暴露相似的细胞损伤[37]，Marmor建议针对新型冠状病毒肺炎患者用药时间超过1年应进行规范眼科筛查[38]。2016版指南对筛查做了准确描述：在基线时排除黄斑病变，在适当的剂量下5年后开始每年进行筛查。常规初步筛查为视野和SD-OCT，根据需要或可选用多焦视网膜电图和眼底自发荧光造影，有条件还可以使用自适应光学视网膜成像[36]。近年来出现了一些新的检查方法，如微视野、视网膜厚度偏差图以及羟氯喹血药浓度监测等，可用于早期或辅助筛查[39-41]。研究表明，羟氯喹导致的视网膜病变不可逆，停药后视觉改善不明显甚至逐渐进展，所以筛查是预防严重视网膜损伤的重要措施。但是，羟氯喹作为一种应用广泛且治疗效果较好的免疫疾病用药，不应仅根据筛查结果决定是否停药，是否继续用药应根据多学科会诊评估来决定[42]。

3 抗结核药物：乙胺丁醇

乙胺丁醇是一种抗结核药物，在治疗结核病时可使部分患者出现视觉功能障碍。乙胺丁醇通过螯合作用引起视网膜毒性作用：它与铜离子螯合，导致线粒体中可用铜减少而破坏细胞氧化磷酸化过程[43]；与锌离子螯合导致溶酶体内锌积累，引起溶酶体膜透化，最终导致视网膜细胞死亡[44]。此外，乙胺丁醇通过诱导蛋白激酶C(Protein kinase C，PKC)δ激活而抑制PI3K/Akt/mTOR途径，导致自噬体的积累以及Caspase-3活性的增强，促进视网膜神经节细胞的凋亡[45]。最近一项研究表明，携带线粒体突变基因(尤其是OPA1突变)的患者在使用乙胺丁醇后，更易出现乙胺丁醇相关视神经病变(Ethambutol-induced optic neuropathy，EON)[46]，该项研究可能为EON的发病机制做重要补充。

乙胺丁醇最常见的毒性作用表现为双侧亚急性无痛性中心视力丧失、视野缺损、色觉障碍。晚期病例中，可出现相对性传入性瞳孔障碍[47]。EON患者早期在SD-OCT中可观察到视网膜神经纤维层(Retinal nerve fibre layer，RNFL)厚度增加或无明显变化，以及神经节细胞内丛状层(Ganglion cell inner plexiform layer，GCIPL)变薄[48]。尽管后期可出现RNFL变薄，EON患者GCIPL的变化通常更具有早期诊断价值，且更能反映视力预后[49-50]。此外，Mandal等[48]提出图形视觉诱发反应(Pattern visual evoked response，pVEP)潜伏期延长是EON的最早标志。

乙胺丁醇引起的视网膜毒性作用呈剂量依赖性。剂量为25 mg/(kg·d)时，约5%～6%的患者出现EON；20 mg/(kg·d)时，有3%的患者出现EON；15 mg/(kg·d)或更低时，有1%的患者可能出现病变[48]。EON通常在治疗开始后4～12个月出现。停药后，乙胺丁醇中毒的迹象可能部分恢复[51]，也可能仍存在或继续恶化[52]，影响患者视力恢复的因素主要有视网膜GCIPL厚度、用药时长以及初始BCVA[50]。GCIPL厚度对患者视力恢复潜力有显著影响，特别是在神经节细胞死亡之前及时停药，对长期视力恢复有重要意义[50]。所以，早期筛查、及时发现异常至关重要。Saxena等[47]指出，任何具有EON高危因素的患者(如老年人、肾脏疾病患者等)应在治疗前进行基线眼科筛查并定期随访，记录BCVA、色觉、对比敏感度、OCT、视野和视觉诱发电位结果，一旦发现异常应提高警惕，必要时多学科会诊决定下一步治疗方案。当前尚无针对EON的有效治疗方法，Karakurt等[53]提出叶黄素可作为预防EON的有效药物。此外，服用维生素B、维生素E、钴胺素、锌或铜等也有一定预防作用[47]。

4 勃起功能障碍治疗用药：西地那非

西地那非是一种选择性5型磷酸二酯酶(Phosphodiesterase-5，PDE-5)抑制剂，是治疗肺动脉高压及勃起功能障碍的药物。它通过抑制PDE-5活性，减少环磷酸鸟苷(Cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的降解，以增强一氧化氮对血管平滑肌的舒张来发挥作用[54]。然而，西地那非可对PDE-6产生交叉抑制作用[55]。PDE-6位于视网膜感光细胞层，是一种参与光转导过程激活和调节的必需酶。PDE-6被抑制后，感光细胞中cGMP升高，可使环状核苷酸门控(Cyclic nucleotide-gated,CNG) 通道持续打开，继而钙离子持续流入，引起感光细胞功能受损，影响光转导级联反应，导致视觉障碍[54]。动物实验表明，长期升高的cGMP水平可通过激活CNG通道及蛋白激酶G(Protein kinase G，PRKG) 2种途径导致感光细胞死亡[56]。

目前研究认为，西地那非对视网膜的损害多为短暂可逆性损害，并且呈剂量依赖性[57]。患者在推荐剂量下用药后，可能出现色觉异常、光敏感度增加、视物模糊、畏光等症状，这些症状通常在24 h内消失[58]，与光转导级联反应被抑制有关。此外，眼部其他并发症，如眼压升高[59]、中心性浆液性脉络膜视网膜病变[60]、视网膜血管阻塞[61]、非动脉炎性前部缺血性视神经病变[62]，在西地那非导致的不良反应中均有报道。这些并发症与西地那非对眼部血管的影响有关。由于血管中神经支配的差异，西地那非对脉络膜血管具有强烈的舒张作用，而对视网膜血管舒张的影响较小[63]。脉络膜血管舒张导致血流量增多，渗漏增加，可引起眼压升高和中心性浆液性脉络膜视网膜病变；全身动脉舒张导致血压降低，视网膜血管灌注不足，引起非动脉炎性前部缺血性视神经病变[64]。西地那非诱导的高浓度cGMP可介导血管内皮通透性的变化，最终促进血小板黏附并增加血栓形成风险，引起视网膜血管阻塞[63]。然而，上述与影响眼部血管相关的机制仅为推测，当前尚无足够证据证明使用西地那非与发生上述视觉副作用之间存在因果关系。眼科医生对于具有以上疾病高危因素的用药患者应提高警惕，必要时进行眼科筛查与用药随访。

西地那非用于治疗勃起功能障碍的推荐剂量为25～50 mg/d，根据实际情况可增加至100 mg/d，每周至多3次；治疗肺动脉高压的推荐剂量为每4～8 h 0.25～2 mg/kg[58,65]。更高剂量下疗效不会相应增加，但眼部不良反应可大幅度增加，甚至某些个体出现不可逆性视网膜毒性作用[66-67]。西地那非是一种治疗而非治愈性药物，所以规范用药对于预防眼科并发症至关重要。

5 其他

角黄素、甲氧氟烷、滑石粉可引起结晶性视网膜病变；肾上腺素、拉坦前列素、烟酸、紫杉醇、噻唑烷二酮类可引起黄斑囊样水肿。干扰素、硫酸奎宁、口服避孕药、麦角生物碱、滑石粉可引起视网膜血管病变，导致视网膜出血、渗出、水肿或缺血性改变。此外，用于抗精神病治疗的吩噻嗪类、治疗铁负荷过高的去铁胺、治疗获得性免疫缺陷症的利托那韦、用于间质性膀胱炎对症治疗的戊聚糖多硫酸钠以及抗癌药物(如曲美替尼、顺铂)等均有报道可致RPE层损伤。硫酸奎宁可导致视神经损伤[68-69]。

多种药物导致的视网膜毒性作用具有不可逆性，故临床上应以预防为主，尽量避免视网膜不可逆损害的发生。开具药物的相关科室医生应明确该药物在致视网膜损害方面的警戒剂量以及使用时间，并告知患者服药带来的眼部风险，对于高危患者应嘱其至眼科进行基线眼部检查和长期眼科随访。需长期服用具有视网膜毒性作用药物的患者应提高警惕，严格遵医嘱服药并定期进行眼科随访。眼科医生不仅要及时识别出常见药物的视网膜损害，对于某些不明原因的视网膜损害患者应详细询问病史，考虑到药源性视网膜病变的可能性。针对已经出现的药源性视网膜损害，必要时可通过多学科会诊判断停药与否，尽量避免严重眼部不良事件的出现。