血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的预后分析

蔡倩倩，戴辉，万斌，舒文秀，宋燕萍，谌登兵，乐静

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）占外周T细胞淋巴瘤的15%～30%，以强烈炎症和免疫反应为特征。该病发病机制未明，可能与药物，特别是抗生素及感染因素，如结核、隐球菌及EB病毒等相关[1-3]。AITL好发于老年人，起病时多伴B症状和淋巴结肿大，约70%患者发病时已有骨髓侵犯，45%有皮肤累及，其他结外器官较少累及[4-5]。AITL发病时常合并自身免疫性疾病[1]，目前无标准治疗方案，5年疾病无进展生存（PFS）和总生存（OS）为18%～25%和33%～48%[6]。本研究分析了31例初治AITL患者临床特征、疗效及预后，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择宁波市医疗中心李惠利医院2015年9月至2021年12月期间收治的31例初治AITL患者为研究对象，均符合AITL诊断标准[7]。收集所有患者临床资料、实验室检查及影像学资料。其中消瘦定义为体质量6个月内下降10%。

1.2 治疗方案 4例患者（12.9%）因拒绝化疗或化疗不耐受行姑息治疗。23例患者（74.2%）给予一线CHOP（环磷酰胺+表柔比星+长春瑞滨+地塞米松）方案化疗，其中5例（16.1%）同时联合西达本胺治疗，7例（22.6%）在疗程结束后给予西达本胺维持治疗。其余4例（12.9%）治疗方案分别为DICE（地塞米松+异环磷酰胺+奥沙利铂+依托泊苷）、依托泊苷联合地塞米松、苯丁酸氮芥联合西达本胺、单药泼尼松。复发或进展的AITL采用二线方案行挽救化疗，仅1例（3.2%）进行了自体干细胞移植巩固治疗。

1.3 疗效评价及随访 参照2014年恶性淋巴瘤Lugano疗效评价标准进行疗效评估，完全缓解（CR）为所有临床、影像学上可检测的病灶消失，无新增病灶；部分缓解（PR）为6个最大淋巴结或肿块最大垂直径乘积之和缩小≥50%，其他的淋巴结、肝脾无增大；疾病进展（PD）为任何新发病灶或病灶较最低水平增长≥50%；疾病稳定（SD）为未达到CR、PR及PD者[8]。通过电话、查阅病例方式进行随访，中位随访时间为15.1（0.2～55.6）个月。

1.4 统计方法 用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，疗效分析采用Fisher检验或Mann-Whitney U检验；生存曲线绘制采用Kaplan-Meier法，Log-rank检验；生存分析采用Cox比例风险回归模型。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 31例AITL患者中男16例，女15例；中位发病年龄71（42～87）岁，发病时60岁以上27例（87.1%）；中位发病至确诊时间为1.3（0.4～3.5）个月；大多以淋巴结肿大（58.1%）、咳嗽（35.5%）、皮疹（19.4%）等为主诉就诊。起病时伴B症状24例（77.4%），其中消瘦17例（54.8%）[消瘦组与无消瘦组间临床基线数据差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1]。16例（51.6%）伴脾肿大，3例（9.7%）合并多浆膜腔积液，7例（22.6%）患者有骨髓累及。Ann Arbor分期III～IV期30例（96.8%）；国际预后评分（IPI）3～5分26例（83.9%），中位IPI 3（1～4）分。

实验室检查方面，血红蛋白（HGB）＜110 g/L14例（45.2%），中位HGB 113（60～151）g/L[HGB＜110g/L组与HGB≥110 g/L组临床基线数据差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。7例（22.6%）合并血小板减少，中位血小板177×109/L[（33～446）×109/L]。17例（54.8%）合并低蛋白血症，中位白蛋白水平34（19.9～45.2）g/L。中位C反应蛋白（CRP）为18.7（0.6～91.4）mg/L，乳酸脱氢酶（LDH）284（111～648）U/L，肌酐65.4（39.9～240）mol/L，铁蛋白317.7（78.1～1269）g/L，2微球蛋白5（1.85～16.7）mg/L，Ki-67表达为60%（30%～90%）。

表1 31例AITL患者临床基线数据 例（%）

2.2 疗效及生存分析 27例患者（87.1%）接受联合化疗，4例患者（12.9%）行姑息治疗。获得CR 10例（32.2%），PR 11例（35.5%），在缓解后接受西达本胺维持治疗7例（22.6%）。SD和PD分别为3例（9.7%）和7例（22.6%），总有效率（ORR）为67.7%。20例（64.5%）出现疾病复发或进展，17例（54.8%）死亡。中位PFS和OS分别为11.0个月和27.5个月，3年PFS和OS分别为28.9%和44.5%，见封三彩图1。

图1 31例AITL患者PFS和OS

2.3 白蛋白水平及治疗方案 治疗有效（CR+PR）组白蛋白水平高于无效（SD+PD）组（t=2.509，P＜0.05），见封三彩图2。CHOP样方案化疗组及非CHOP样方案化疗组ORR率分别为82.6%和50.0%，两组疗效差异无统计学意义（2=2.096，P＞0.05）。

图2 治疗有效组（CR+PR）和治疗无效组（SD+PD）之间白蛋白水平

2.4 预后因素单因素分析 CRP水平升高、HGB＜110 g/L和低白蛋白血症是影响PFS的不良预后因素（均P＜0.05）；HGB＜110g/L和消瘦是OS不良预后因素（均P＜0.05），血小板减少在AITL预后不良组更常见，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。Cox多因素回归分析结果显示HGB＜110 g/L是AITL患者PFS的独立不良预后因素（P＜0.05），消瘦是OS的独立不良预后因素（P＜0.05），见表3。CHOP样方案治疗组较非CHOP样方案组有更长的PFS和OS（Log-rank2=5.669、4.947，均P＜0.05）。联合西达本胺组较未联合西达本胺组有更长的PFS和OS（Log-rank2=4.869、6.405，均P＜0.05），见封三彩图3～4。

表2 影响AITL患者PFS和OS的单因素分析 个月

表3 影响AITL患者PFS和OS的Cox多因素分析

图3 CHOP样方案组与非CHOP样方案组AITL患者的PFS（a）和OS（b）比较

图4 联合西达本胺组与未联合西达本胺组的PFS（a）和OS（b）比较

3 讨论

AITL疾病侵袭性高、临床进展快、疾病预后差，发病时多处于进展期，部分可合并自身免疫病[9]。本研究多以淋巴结肿大（58.1%）、咳嗽（35.5%）、皮疹（19.4%）起病，71.0%的患者可检测到2微球蛋白水平升高。

AITL的发病可能与EB病毒感染有关[10]。AITL最常见的细胞遗传学异常 包 括5q+（55%）、21+（41%）、3q+（36%），5号及21号染色体三体（41%）和6q-（23%）[11]。

目前国际上仍没有统一的标准一线治疗方案。基于CHOP方案的联合化疗仍是当前治疗首选，总有效率约为70%～79%，CR率为39%[12]。文献报道，在CHOP方案基础上联合依托泊苷作为诱导治疗方案能有效提高疗效[13]。ECHELON-2研究发现，维布妥昔单抗联合CH P（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）方案的疗效及预后均优于传统的CHOP方案[14]。

近年来通过基因表达谱分析发现了多种与AITL发病相关的突变，包括ras家族（RHOA）（50%～70%），表观遗传学调控因子，如DNMT3A（20%～30%）、IDH2（20%～45%）、TET2（47%～83%）等，为AITL治疗提供了更多的靶点[15]。文献报道，CHOP样方案联合西达本胺治疗ORR率为65.9%，CR率为41.5%，中位PFS为9.6个月[16]。本研究ORR率为67.7%，其中CR率为32.2%，与既往文献报道基本一致。CHOP样方案组较非CHOP样方案组具有更长的PFS和OS（均P＜0.05），由此看来CHOP样方案仍是目前治疗AITL的基石。本研究还发现，治疗有效组白蛋白水平高于无效组（P＜0.05），提示白蛋白可能成为AITL疗效预测的指标之一，但仍需更大样本的研究进一步证实。

目前关于影响AITL的预后因素仍有争议，Zhang等[17]认为大于5个淋巴结区域受累、年龄和2微球蛋白水平是影响OS的因素。国际T细胞工作组最近提出了AITL预后积分系统（包含年龄、ECOG评分、2微球蛋白、CRP共4个危险因子），依据危险因子个数将患者分为低、中、高危组，其5年OS分别为65%、54%和21%[18]。本研究中位PFS和OS分别为11.0个月和27.5个月，3年PFS和OS分别为28.9%和44.5%，通过单因素和多因素分析发现HGB＜110 g/L和消瘦是AITL不良预后的影响因素。

综上所述，AITL好发于中老年，临床侵袭性强、预后差，HGB水平和消瘦可能是影响AITL患者预后的重要指标。本研究样本小，有待更大样本的研究证实。下一步研究方向应致力于结合二代测序等检测技术，探索基因导向的靶向治疗新方案，寻找可靠的预后评价指标，从而提高AITL患者的疗效及生存。