基于VMAT放疗技术联合化疗加用尼妥珠单抗治疗EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌的临床研究

陈海文 卢耀勇 张坤强

广东省高州市人民医院，广东高州 525200

鼻咽癌在耳鼻咽喉恶性肿瘤中发病率最高，与 EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染、环境因素、遗传因素等有很大关系，其中EBV感染是基本病因[1]。除此之外，个体因素、环境因素、饮食因素、遗传因素等均为鼻咽癌诱发因素。我国以约20%的人口负担全球鼻咽癌发病病死约40%，反映出我国鼻咽癌负担重[2]。目前，放疗联合化疗是治疗鼻咽癌最有效的方法，在接受高质量规范化治疗后，Ⅰ～Ⅲ期鼻咽癌患者5年生存率超过90%，而Ⅳa期患者5年生存率在70%左右，治疗失败往往与肿瘤的局部复发、转移相关，特别是Ⅳa期的鼻咽癌患者的T4分期容易肿瘤残留，N3分期容易肿瘤转移，如何提高Ⅳa期的鼻咽癌患者的5年生存率成为鼻咽癌治疗的当务之急。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌患者接受容积调强放射治疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）放疗，相比于静态IMRT放疗技术的剂量适形程度好，对于肿瘤局部放疗剂量有很好提高作用，最大限度地减少正常组织放疗损伤作用[3]。尼妥珠单抗治疗在鼻咽癌患者中应用，可以通过抗血管生成而对肿瘤生长进行阻止，有效预防肿瘤局部复发与转移[4]。尼妥珠单抗作为全球首个以表皮生长因子受体为靶点的单抗药物，可以竞争性结合表皮生长因子受体，将表皮生长因子介导的下游信号传导通路进行阻断，抑制肿瘤细胞增殖、分化，使细胞凋亡，从而对放化疗的疗效进行增强[5]。本研究选取2021年4—11月高州市人民医院（我院）收治的80例EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌患者分组对照，探究VMAT放疗技术联合化疗加用尼妥珠单抗治疗效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年4—11月我院收治的80例鼻咽癌患者，均为EGFR表达阳性的Ⅳa期。男63例，女17例，年龄22～69岁。根据治疗方案不同分成两组，对照组40例，男31例，女9例；年龄23～69岁，平均（46.37±0.67）岁；体重指数21～25 kg/m2，平 均（23.05±1.02）kg/m2；病 程1～2年，平 均（1.45±0.15）年。试验组40例，男32例，女8例；年龄22～69岁，平均（47.01±0.58）岁；体重指数21～25 kg/m2，平均（23.02±0.98）kg/m2；病程1～2年，平均（1.50±0.17）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。患者及家属对本研究内容、方法、时间等知情，自愿参加，签署知情同意书。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准后实施。

纳入标准：①确诊为EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌，病理诊断为非角化癌或未分化癌，经病理免疫组化检测EGFR表达阳性，完善相关检查确定肿瘤分期为Ⅳa期（T4NanyM0或TanyN3M0）[美国癌症联合会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）分期][6]的初诊鼻咽癌者；②一般情况较好，如Karnofsky（KPS）[7]评分≥70分；或美国东部肿瘤协作组（ECOG）分级[8]0～2级者；③一般资料完整者；④意识清晰者；⑤可进行正常言语沟通及配合用药者。排除标准：①入组前肝肾功能异常者；②未治疗前已存在骨髓造血功能差者；③其他严重组织、器官、系统病变者；④年龄＜18岁或年龄≥70岁者；⑤有其他恶性肿瘤病史，或存在放化疗史者；⑥具有自身免疫性疾病者；⑦孕产妇、哺乳者；⑧治疗配合度较差、精神障碍者。

1.2 方法

1.2.1 对照组 开展VMAT放疗+化疗。通过Trilogy-SN6256型 直 线 加 速 器（VARIAN）进 行VMAT放疗技术的外照射治疗，放疗剂量：GTVnx 70 Gy/33 F，GTVnd 68～70 Gy/33 F，CTV1 60 Gy/33 F，CTV2 54 Gy/33 F，每周放疗5次。同期化疗，使用顺铂[注射用顺铂（冻干型），齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461，规格：20 mg]40 mg/m2×qw。

1.2.2 试验组 在对照组基础上，对患者进行尼妥珠单抗[百泰生物药业有限公司，国药准字S20080001，规 格：50 mg/瓶（10 ml）]100 mg×qw治疗，每周1次。

1.3 观察指标及评价标准

比较鼻咽癌客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、肿瘤学指标、毒副反应。指标评定标准[9]，①鼻咽癌ORR：以肿瘤缩小达到一定量并保持一定时间为标准，肿瘤病灶完全消失，为完全缓解（CR）；肿瘤病灶缩小＞50%，为部分缓解（PR）；肿瘤病灶缩小≤50%，且增加＜20%，病情趋于缓解，为稳定（SD）；肿瘤病灶增加≥20%，或产生新病灶，为进展（PD）。ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%。②无进展生存期（PFS）：患者自入组后至肿瘤出现进展或因任何原因导致病死时间。③肿瘤学指标：测定两组治疗前、后EBV DNA定量。EBV DNA定量检测通过对患者进行血清学检查，抽取患者静脉血5 ml，离心15 min（3000 r/min），应用全自动生化分析仪测定。④毒副反应：统计患者发生恶心呕吐、放射性口腔黏膜炎、骨髓抑制、血小板减少例数。毒副反应发生率=发生毒副反应例数/总例数×100%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 23.0统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组鼻咽癌ORR、CR比较

试验组ORR显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。试验组CR高于对照组，但差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表1。

表1 两组鼻咽癌ORR、CR比较[n（%）]

2.2 两组PFS比较

试验组PFS为（1.89±0.24）年，长于对照组的（1.03±0.18）年，差异有统计学意义（t=18.130，P=0.000）。

2.3 两组治疗前后EBV DNA定量比较

治疗前，两组EBV DNA定量水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。治疗后，试验组、对照组EBV DNA定量水平较治疗前均降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。试验组治疗后EBV DNA定量水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后EBV DNA定量比较（×1013IU/ml，x ± s）

2.4 两组毒副反应发生率比较

两组毒副反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表3。

表3 两组毒副反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

鼻咽癌有较高的临床发病率，是最常见的一种耳鼻咽喉恶性肿瘤，典型症状为涕中带血、耳鸣、听力下降、头痛、颈部新生肿物等，对患者日常生活造成严重影响，且随着疾病进展，可发生局部组织坏死或肿瘤远处转移，导致患者死亡。EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌是鼻咽癌一种特殊类型、疾病发展时期，定义为经病理检测为EGFR表达阳性的非角化癌或未分化癌的初诊鼻咽癌者，肿瘤分期为Ⅳa期。目前，临床上对鼻咽癌Ⅰ～Ⅲ患者主要采取放化疗方案，整体的疗效相对理想，延长患者生存期限，并改善疾病症状，提高生活质量。但是，从大量的临床案例分析可知，放化疗在Ⅳa期局部晚期鼻咽癌患者的临床治疗中，整体的疗效不够理想。因此，对Ⅳa期鼻咽癌患者治疗有效率与生存率进行提升，是当前临床研究与实践的重点。VMAT放疗技术与化疗联合，加用尼妥珠单抗综合抗肿瘤方案，对EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌患者治疗有效率提升存在理论可行性，临床实践应用也较容易达成。周素珠等[10]研究中对中晚期鼻咽癌患者进行全程超分割调强放疗同步化疗和尼妥珠单抗治疗，ORR及CR均较常规方案高，与本研究结果一致。

本研究结果显示，试验组ORR显著高于对照组，同时试验组PFS较对照组长。试验组肿瘤学指标改善情况优于对照组。分析原因：VMAT是一种国际先进的放射治疗技术之一，可以提高放疗剂量适形水平，减少射线对正常组织造成的损伤[11]。VMAT放疗技术与化疗联合使用，可以提高鼻咽癌肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高整体的治疗效果。VMAT放疗技术属于容积调制弧形放疗技术，利用加速器旋转调制出输出束流，获得精准的三维雕刻般效果的剂量分布，向鼻咽癌肿瘤区域内发生精确的辐射剂量，治疗效果好、放疗精准度高，放疗安全性高[12]。另外，VMAT放疗所用时间一般在2～6 min，远比传统放射治疗过程15～30 min短[13]。VMAT放疗技术可以实现360°多弧设定的任何角度范围内照射，比传统放射治疗照射范围更大。VMAT放疗技术应用时可以根据肿瘤体积各部位的薄厚不同，对放射线强度进行调整，同时可以避开肿瘤中间或凹陷处，如脊髓、眼球等，降低并发症发生率[14]。化疗方案选择铂类药物，使用顺铂通过静脉注射后进入人体细胞，可以通过结合肿瘤细胞DNA的碱基，对DNA复制、转录形成破坏，从而抑制DNA与蛋白质合成，促使肿瘤细胞灭亡[15]。同时，放疗与化疗同步进行，通过使用化疗药物可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，以此提高肿瘤控制率，缩小瘤体，预防肿瘤细胞全身转移。单纯的放疗与化疗联合抗肿瘤治疗方案对于EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌患者的治疗效果不够理想，因此可考虑对患者进行联合其他方面的治疗，如抗血管生成。有研究指出[16]，抗血管生成对于鼻咽癌的治疗有很好的促进作用，通过切断肿瘤组织血液供应，使肿瘤生长无法获得所需营养物质，从而导致肿瘤体积缩小，并最终消失。尼妥珠单抗是全球首个以表皮生长因子受体为靶点的单抗药物，为功能性单抗药物，可以特异性靶向治疗EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌肿瘤细胞。其抗肿瘤作用机制为对EGFR与其配体的结合进行阻断，使得肿瘤细胞因子繁衍、诱导分化被阻断，抑制肿瘤血管生成，造成肿瘤细胞死亡。尼妥珠单抗对非EGFR表达阳性的鼻咽癌肿瘤细胞也有相同的增殖抑制与促进细胞凋亡作用，临床适用范围广。本研究所选研究样本少，存在偶然性，结果准确性有限制，需要进一步扩大样本量，并增加对比指标，获得更加准确的结论。

本研究中，试验组ORR、CR、PFS及肿瘤学指标均较对照组好，说明基于VMAT放疗技术联合化疗加用尼妥珠单抗治疗EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌的疗效确切。两组毒副反应发生率相当，说明加用尼妥珠单抗治疗不会显著增加患者毒副反应。

综上所述，基于VMAT放疗技术联合化疗加用尼妥珠单抗对EGFR表达阳性的Ⅳa期鼻咽癌患者有很好的治疗效果，值得应用。