皮下应用ianalumab(VAY736)治疗原发性干燥综合征的安全性和有效性

杨自贵，林玮

作者单位：050051，石家庄，河北省人民医院风湿免疫科

干燥综合征(Sjögren’s syndrome) 是一种自身免疫性疾病，其特征是眼干、口干、全身症状以及生活质量下降。目前尚没有改善该疾病的治疗方法。Ianalumab(VAY736)是一种新的生物制剂，有两种抑制B细胞的模式：通过抗体依赖的细胞毒性直接裂解B细胞；以及BAFF受体阻断，中断BAFF介导的B细胞成熟、增殖和存活的信号，此前已在干燥综合征中显示出了初步的疗效。

VAY736 A2201试验是一项在19个国家的56个中心开展的随机、平行、双盲、安慰剂为对照的2b期剂量探索性研究，旨在评估不同剂量的ianalumab用于中重度原发性干燥综合征的安全性和有效性。

受试患者为18～75岁的中重度活动(ESSDAI评分≥6分)且有严重症状的原发性干燥综合征患者，被随机(1∶1∶1∶1)分成4组，每4周皮下注射一次安慰剂或ianalumab(5、50或300 mg)，持续24周。并根据基线时的ESSDAI评分(≥10或<10分)进行分层。主要终点是ESSDAI评分的变化(图1)。

2017年6月27日至2018年12月6日期间，筛选了293例患者，其中190例被随机分至4组：安慰剂组49例，ianalumab 5 mg组47例，ianalumab 50 mg组47例，ianalumab 300 mg组47例。研究人员采用了5个剂量反应模型检测ianalumab对疾病活动性的影响，在4个剂量反应模型中观察到了总体疾病活动性具有统计学意义的剂量反应(4个模型P<0.025，一个模型P=0.060)。所有ianalumab组患者的ESSDAI评分均较基线降低，ianalumab 300 mg组的ESSDAI评分变化最大(图1A)：安慰剂校正的最小二乘均值变化为-1.92分，P=0.092。本试验研究中，3例患者发生了4次与治疗相关的严重不良反应(安慰剂组1例肺炎和1例肠胃炎；ianalumab 50 mg组1例阑尾炎并发输卵管卵巢脓肿)。

综上所述，该研究达到了其主要目标(图1B)，ianalumab治疗24周时可显著改善中重度干燥综合征患者的ESSDAI评分，而且耐受性良好，安全性可。

图1 ESSDAI评分变化A.第24周，安慰剂调整的ESSDAI评分与基线相比的剂量变化(点为最小二乘平均值，误差条为95% CI)，以及拟合的剂量-反应曲线(虚线)；阴影区域是95%置信区间；B.治疗组ESSDAI评分随时间的变化

原发性干燥综合征(pSS)是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是外分泌腺功能障碍和破坏，导致干眼症和口干症的典型症状。同时，该疾病也是一种具有腺外成分(包括肌肉骨骼、小血管炎、肺病、肾病、神经系统疾病以及疲劳、焦虑和抑郁)的全身性疾病。这可能导致严重的器官功能障碍和生活质量下降。此外，pSS患者罹患B细胞淋巴瘤的风险显著增加。长期以来，B细胞在原发性干燥综合征的发生和疾病维持中发挥的作用已得到证实[1]，然而，通过靶向B细胞治疗pSS的尝试在大型随机对照试验中未能显示出令人信服的疗效。一篇综述得出的结论是，贝利尤单抗[抗B细胞激活因子(BAFF)]改善了一些患者的疲劳症状，但对干燥症状无影响。一项对利妥昔单抗(抗CD20)试验的荟萃分析显示，对泪液和唾液流量的影响较弱，但对疲劳没有影响[2- 3]。这可能是由于入选标准和结果终点的选择所致。这项发表在《柳叶刀》上的研究，在中重度pSS患者中有了阳性结果，在第24周达到了ESSDAI评分改善的主要结局指标。

本研究的第一个观察结果是ianalumab 300 mg显著改善了ESSDAI和医生的整体评估分数，而ESSPRI和患者的整体评估分数没有提高。视觉模拟量表和总体症状严重程度是非客观指标，可能每天都在波动，未来可能需要更好的症状评估工具协助。第二，这是一个高度选择的原发性干燥综合征患者亚组。纳入研究的患者必须具有6或更高的ESSDAI 评分、5 或更高的ESSPRI评分，抗SSA抗体阳性以及刺激唾液流速超过0.1 mL/min(唾液产生的最低水平)。扩大样本量和更宽泛的入组条件有待验证ianalumab的疗效。

总而言之，该研究首次展示了特定生物制剂ianalumab对原发性干燥综合征患者的疗效，显示了其治疗潜力。