药物超敏反应综合征治疗新方法：IL- 5靶向药物

牟雨竹，陈玲玲

作者单位：215002 江苏苏州，苏州市立医院/南京医科大学附属苏州医院皮肤科

药物超敏反应综合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又称伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹，是一种致命的全身性药物过敏反应，死亡率为10%左右，表现为发热、淋巴结肿大、皮疹和多器官受累。系统糖皮质激素是目前的主要治疗方法，但其治疗经验主要基于病例报告和病例系列报告，缺乏临床试验研究。糖皮质激素和环孢素等免疫抑制剂治疗的失败率高，易复发，严重感染等不良反应发生率高。因此，进一步确定DRESS适合的治疗靶点，研究更加精准有效的治疗方法显得十分重要[1]。

DRESS发病的核心环节是嗜酸性粒细胞浸润皮肤并导致组织损伤。嗜酸性粒细胞的增殖和分化主要由IL- 5介导，它由嗜酸性粒细胞及CD4+和CD8+T细胞分泌。IL- 5与嗜酸性粒细胞趋化因子(CCL11)以及胸腺活化调节趋化因子(TARC/CCL17)协同作用，促进嗜酸性粒细胞向组织中的迁移。与其他类型药疹相比，DRESS急性期IL- 5、嗜酸性粒细胞趋化因子-1和TARC水平都升高。IL- 5与IL- 5受体(IL- 5R)结合激活下游的细胞内信号通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，进而驱动嗜酸性粒细胞的激活。IL- 5存在于血浆中且具有高度的配体特异性，因此很容易获得。而且早期动物研究表明，针对IL- 5和IL- 5R的中和抗体能够有效地降低嗜酸性粒细胞的组织损伤，其效果与IL- 5和IL- 5R基因敲除相当。另外，针对IL- 5的几种单抗在人体中应用具有较高的安全性，FDA已批准用于治疗嗜酸性粒细胞介导的其他疾病。

目前美国市场上有两种能够结合可溶性IL- 5的单抗：美伯利单抗(mepolizumab)和瑞利珠单抗(reslizumab)。研究表明，单剂使用这些药物可显著降低血液和组织中的嗜酸性粒细胞和可溶性IL- 5，且呈剂量依赖关系。美伯利单抗是一种人源化的IgG1κ抗体，FDA获批可用于治疗严重的嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多综合征、嗜酸性肉芽肿性多血管炎。推荐剂量为100～300 mg，每月一次，皮下注射。有报道示，美伯利单抗成功治疗由复方新诺明诱发的DRESS患者。患者起初经大剂量糖皮质激素和多次静脉注射丙种球蛋白治疗好转后复发，鉴于患者一月前因急性白血病接受干细胞移植不适合长期使用大剂量糖皮质激素，给予单剂美伯利单抗100 mg治疗后患者逐渐好转[2]。瑞利珠单抗是一种人源化的IgG4κ抗体，FDA批准其用于治疗严重的嗜酸性粒细胞性哮喘(图1)。目前还没有关于瑞利珠单抗用于DRESS的报道。

贝那利珠单抗(benralizumab)是一种人源化抗IL- 5R抗体，通过与嗜酸性粒细胞上的IL- 5R结合来拮抗IL- 5，从而抑制嗜酸性粒细胞的激活(图1)。贝那利珠单抗也可以通过补体依赖性细胞毒性(CDC)或抗体依赖性细胞毒性(ADCC)来调节嗜酸性粒细胞的杀伤作用。这些阻断IL- 5轴的生物制剂中，贝那利珠单抗在治疗DRESS方面效果最好，FDA获批可用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。推荐首剂剂量为30 mg，每月一次。与其他单抗相比，贝那利珠给药后嗜酸性粒细胞和IL- 5下降更快更有效，因此在急性发病期可能是更优的选择。

图1 IL- 5靶向药治疗DRESS作用机制

最早关于贝那利珠治疗DRESS的报道是2例并发新冠肺炎且经大剂量甲泼尼龙冲击治疗无好转的患者，均使用贝那利珠30 mg单剂治疗。其中一例由埃索美拉唑和/或哌拉西林他唑巴坦引发的DRESS患者经贝那利珠治疗后逐渐好转；另一例由咪达唑仑引发的DRESS患者死于新冠肺炎继发DIC[3]。之后又报道了3例经系统糖皮质激素治疗疗效不佳转而使用贝那利珠单抗的重度DRESS患者[4]，2例患者在单次注射30 mg贝那利珠单抗同时糖皮质激素减量治疗后，临床恢复迅速而完全。第3例由布洛芬、对乙酰氨基酚诱发DRESS患者反复使用不同剂量糖皮质激素治疗4月余，在注射贝那利珠后病情好转。但4个月后出现临床复发，改用美泊利单抗100 mg治疗每4周一次，注射两次，无复发。近又报道了1例由别嘌呤醇导致的TEN/DRESS重叠综合征患者，经系统糖皮质激素治疗9 d仍不能控制，加用贝那利珠单抗30 mg，患者病情明显好转并成功治愈[5]。以上病例显示贝那利珠单抗在DRESS治疗中具有极大的优势和潜力。

总之，IL- 5靶向单抗在DRESS治疗中具有很大的前景和希望，其潜在优势包括起效快，半衰期长(15～24 d)，每月给药一次，能够有效避免长时间大剂量系统糖皮质激素带来的不良事件。这些单抗在其他适应证的临床试验中具有良好的耐受性，不良反应轻。由于临床DRESS病例少见且病情危重，目前未能实现进一步大规模试验和研究。