狼疮肾炎诊治新进展

孙凌云，刘昱东

作者单位：100730 北京，北京医院风湿免疫科

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多器官受累、临床异质性强、发病机制复杂的自身免疫病。遗传易感和环境因素与SLE发病密切相关[1]。狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是一种肾小球肾炎，也被认为是SLE中最严重的器官表现之一。大多数SLE患者在确诊5年内发生LN，约10% 的 LN 患者会发展为终末期肾病(end-stage kidney disease，ESKD)[2]。肾活检是目前LN诊断最有效、可靠的临床手段，然而缺乏可靠的非侵入性的LN生物标志物使得LN的诊断和治疗具有很大的挑战性。

作为SLE 患者发病和死亡的重要原因，LN 的早期准确诊断和及时开始治疗对于改善 SLE 患者的预后至关重要。陈香美院士团队最新综述了LN的发病机制、诊断、病理分类及治疗方法等相关进展，并对LN诊治的潜在靶标进行了展望(图1)[3]。

图1 狼疮性肾炎的发病机制[3]

1 LN的发病机制

1.1 遗传与环境因素

一项针对东亚人群的全基因组关联研究(Genome-wide association studies，GWAS)已经确定了100多个与SLE相关的基因易感位点。紫外线辐射、吸烟和药物是公认的SLE环境诱因，至少有118种药物与诱发狼疮相关[4]。

1.2 内在发病机制

机体对内源性核酸物质的免疫耐受性丧失是SLE的核心发病机制之一。LN的病因包括针对内源性核酸的自身抗体、免疫复合物沉积(ICs)、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)以及先天性和适应性免疫激活[3，5]。未能被机体免疫系统清除的细胞碎片会导致针对核酸片段的自身抗体的产生，这类免疫复合物在肾脏中的沉积会激活经典补体途径，从而导致级联反应的局部激活[3]。IC诱导的中性粒细胞活化通过一种称为“NETosis”的独特细胞死亡形式参与LN的发病[6]。另外，ICs的核酸成分通过TLR 7/9触发pDCs和B细胞，导致NF-κB通路激活，释放各种促炎细胞因子(如IFN-α)，持续激活pDCs和B细胞。而DCs和其他骨髓细胞激活T细胞后，在特定细胞因子刺激下分化成的Th17细胞和滤泡辅助性T细胞对LN中建立慢性炎症状态发挥着重要的作用[5]。

2 LN的临床诊断

2.1 LN肾活检与组织学分类

2012年美国风湿病学会(ACR)狼疮性肾炎筛查、治疗和管理指南中规定，肾活检显示与LN病理学一致的免疫复合物肾小球肾炎是诊断LN最可靠的标准[7]。2019年欧洲风湿病防治联合会(EULAR)指南和2021年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南进一步强调了肾活检的重要性，其诊断和预后功效不能被其他临床或实验室检测所取代。另外，2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)分类系统将LN分为6种病理类型，此后该分类一直作为LN诊断的金标准[8]。针对2003年ISN/RPS-LN分类未考虑肾小管间质病变、肾小管损伤和血管病变等问题，2019年召开的国际肾单位病理学工作组会议提出了进一步的修订[9]。

2.2 LN诊断中无创标志物

尽管肾活检是诊断LN最可靠的标准之一，但是侵入性检测伴随的出血风险也是不可忽略的问题。寻找能够识别LN活性、预测复发和监测治疗反应的新型无创标志物对于LN的诊断和治疗至关重要。以可溶性炎症介质和尿液生物标志物为代表的非侵入性标志物诊断为LN精准诊断打开了新的思路，例如血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)、活化的白细胞粘附分子(ALCAM)、血浆IL-17和IL- 23、血小板因子4(PF- 4)等尿蛋白标志物等[10]。

3 LN的治疗

3.1 LN激素疗法和免疫抑制剂疗法

LN的治疗基于肾脏组织学分类，目的是减少患者蛋白尿，预防或延缓肾功能恶化，以降低发病率和死亡率。糖皮质激素(GC)作为LN的基础性治疗，主要通过基因组和非基因组机制发挥作用。基因组效应主要通过细胞质GC受体(cGRs)介导，导致基因反式激活和反式抑制；非基因组途径效应由膜GC受体(mGR)介导或与细胞膜相互作用以产生快速有效的抗炎作用[11]。目前的LN诊治指南建议所有LN患者都应使用无禁忌症的抗疟药物(如羟氯喹)进行治疗。另外，不同组织学分类的LN患者适用于不同的免疫抑制剂疗法：Ⅰ类或Ⅱ类LN通常不需要特定的免疫抑制治疗；而指南建议对所有Ⅲ/Ⅳ±Ⅴ级LN患者进行GC治疗和免疫抑制治疗；对于纯Ⅴ类LN，ACR和EULAR/ERA-EDTA推荐吗替麦考酚酯(MMF)联合GC作为初始治疗[12]。

3.2 LN创新治疗策略

近年来出现了一批针对LN的创新治疗策略，如B淋巴细胞耗竭疗法(以Rituximab/Obinutuzumab/Belimumab为代表)[13-14]、靶向T淋巴细胞的疗法(Voclosporin)、靶向共刺激通路的疗法(Abatacept)、针对促炎细胞因子的疗法(Anifrolumab/Secukinumab)、针对补体系统的疗法(Eculizumab)等[3]。

尽管LN的诊断治疗仍然存在诸多限制，对发病机制的深入研究、新型生物制剂和创新疗法的出现改善了LN患者的治疗和预后，新靶点的筛选和新疗法的应用为针对LN患者的个体化、精准化治疗带来了新的希望。