来曲唑治疗纤维性骨营养不良综合征女性患儿外周性性早熟的疗效及安全性观察

强欢 宋雪瑞 党丹

(1.西安市儿童医院小儿妇科，陕西 西安 710061；2.西安市第四人民医院重症医学科，陕西 西安 710000)

纤维性骨营养不良综合征(MAS)是一种少见的散发性疾病，临床上以外周性过早成熟、纤维性骨结构不良、皮肤咖啡牛奶色斑和各种内分泌功能紊乱等为其典型特征[1]。临床MAS儿童内分泌表现以外周性性早熟最为多见，特别好发于女性。目前治疗外周性性早熟常用的药物有雌激素受体拮抗剂和芳香化酶抑制剂等，但对于MAS女性而言这两种药物都存在一定的不足[2]。因此，本文探究来曲唑治疗纤维性骨营养不良综合征(MAS)女性患儿外周性性早熟的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取我院2019年1月至2022年1月收治的80例MAS女性外周性性早熟患儿，年龄1.5～8.2岁，平均年龄(4.86±0.56)岁，乳房分期为Tanner B2～B4期。纳入标准：所有患儿均出现乳房增大或阴道出血；病历资料完整，中途未退出者；存在骨痛、病理性骨折、畸形及影像学表现提示存在纤维性骨结构不良；所有患者均经过临床检查(数字化PCR及二代测序基因检测)确诊为MAS女性患儿外周性性早熟。排除标准：不愿加入本研究者；近期急性、慢性感染者；中途退出者。所有家属均知情同意。

1.2方法 所有患儿均采用来曲唑片(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109)每次2.5 mg，初始剂量为1 mg·m-2·d-1，1次/d，治疗过程中若患儿出现阴道出血、性激素水平上升，将剂量增加到2 mg·m-2·d-1，疗程6个月及以上。

1.3观察指标 在治疗期间，每隔三个月对患者的身高、体质量、阴道出血状况、性征发育进行监测，并行性激素六项(雌二醇、睾酮)和子宫卵巢超声检查。

2 结 果

2.1治疗前后激素水平、子宫附件容积及乳房分期变化比较 来曲唑治疗6个月时患儿雌二醇水平迅速下降，治疗中睾酮水平未见明显升高，但部分患儿雌激素水平再次升高；治疗3个月时患儿卵巢容积较治疗前缩小，在继续治疗时卵巢容积增大，但治疗3、6、9及12个月子宫体积未见明显变化(均P>0.05)；来曲唑治疗后，患儿乳房分期由治疗前B2～B3期降至B1～B2期。见表1。

表1 治疗前后激素水平、子宫附件容积及乳房分期变化比较

2.2不良反应情况 全部患儿口服来曲唑期间无明显的高雄激素显示，无卵巢扭转和肝功能异常的不良反应。血常规、肝肾功能、电解质和血脂监测结果均无显着异常。

3 讨 论

MAS典型表现是纤维性骨结构不良，皮肤啡牛奶色斑和内分泌功能亢进。内分泌功能异常包括：内分泌腺体过大或过小、自律性激素分泌过多或过少、激素抵抗、性早熟、甲亢、库欣综合征、垂体促甲状腺机能亢进、垂体促肾上腺皮质激素分泌过多或过多、甲状旁腺功能亢进症、高催乳素血症和低磷酸血症佝喘病等[3-4]。外周性性早熟在MAS儿童中最为多见，在女性儿童中表现更为明显。

目前对MAS女性儿童外周性性早熟的治疗以雌激素受体拮抗剂和芳香化酶抑制剂为主，临床上常选用2种药交替应用。芳香化酶是合成雌激素的限速酶之一，参与合成睾酮、雌二醇和雄烯二酮等物质，对雌酮具有重要的生物学作用；随着研究的深入，发现芳香化酶抑制剂不仅能有效地抑制芳香化酶活性，还可促进成骨细胞增殖分化和矿化等过程；同时还可选择性地调节基因表达来调控成骨细胞功能[5]。芳香化酶类药物可通过抑制芳香化酶的活性来对抗雄激素和雌激素的过度刺激，从而减少雌激素在骨组织中的积累，达到促进骨骺闭合和维持终身高的身高的目的[6]。第1代芳香化酶抑制剂对于骨骼的生长和成熟没有持续好处，第2代芳香化酶抑制因子无法完全阻断雌激素合成，可能会影响肾上腺皮质激素应激反应，而第3代来曲唑具有高效、可逆、安全的优势[7]。本文研究显示，来曲唑治疗6个月时患儿雌二醇水平迅速下降，治疗中睾酮水平未见明显升高，但部分患儿雌激素水平再次升高；治疗3个月时患儿卵巢容积较治疗前缩小，在继续治疗时卵巢容积增大，但治疗3、6、9及12个月子宫体积未见明显变化(均P>0.05)；来曲唑治疗后，患儿乳房分期由治疗前B2～B3期降至B1～B2期，分析原因：芳香化酶抑制剂常用于功能自主性卵巢囊肿伴外周性性早熟的治疗，能有效地降低人体雌性激素浓度。芳香化酶作为一种天然存在于女性中的酶类物质广泛分布于各种组织中，它的作用是通过催化C19雄性激素向C18雌性激素转化，抑制剂能有效地阻断这一催化过程使雌性激素相对浓度下降。来曲唑作为一种芳香化酶抑制剂在临床上应用较为广泛，作为一种新型非典型抗雄激素药物，其主要作用于下丘脑-垂体轴，能够有效降低雌激素水平，进而达到改善卵巢功能的效果[8]。目前国内已有部分医院将它运用到临床实践中。该类药物对雌性激素有较高的要求，一般情况下，当剂量超过300 pg/L时，才具有一定的适应证，但随着年龄增长，体内雌性激素水平会逐渐降低；再加上该药使用周期比较长，所以用药前需要与患儿家长充分交流，用药后还需要定时回医院检查雌性激素浓度。本研究中，全部患儿口服来曲唑期间无明显的高雄激素显示，无卵巢扭转和肝功能异常的不良反应。血常规、肝肾功能、电解质和血脂监测结果均无显着异常。

综上，来曲唑治疗MAS女性外周性性早熟患儿疗效确切，且不良反应较小，值得应用。