Coffin-Siris 综合征携带ARID1B 基因变异1 例并文献复习

胡国生 李岩 张苗苗 李亚彬

阜阳市人民医院，安徽 阜阳 236000

Coffin-Siris 综合征（Coffin-Siris syndrome，CSS，MIM 135900）曾被称为第五指综合征，是一种多发的畸形综合征，是常染色体显性遗传的罕见遗传性疾病，女性发病率略多于男性［1，2］。该病以智力障碍为特征，并伴粗糙面容、脱发、多毛或毛发稀、指/趾甲缺失或发育不全，面部表现为前发际线低、浓眉、长睫毛、塌鼻梁、鼻尖宽、嘴大、上唇薄、下唇厚，部分患儿可合并有心脏、胃肠道、泌尿生殖系统和/或中枢神经系统畸形［3］。本文报告1 例6 月龄女婴，存在喂养困难、生长发育落后、头小畸形、营养不良、免疫功能低下、肌张力低下等表现，基因检测证实AIRD1B 基因存在新发变异，结合相关文献分析其特点，以提高对该病的临床认识，避免漏诊。

1 病例资料

1.1 病史 患儿，女，6 月龄，因“产后喂养困难6 个月，呕吐3 天”住院。患儿G3P3，足月顺产，出生体质量3.3kg。出生后即出现喂养困难、生长缓慢，3 月龄时体质量4.5kg，曾因“重症肺炎、肝功能异常”在当地住院，予人血丙种球蛋白治疗。父母表型无异常，非近亲结婚，母亲孕期体健，患儿母亲怀孕时39 岁，祖父有“肌萎缩”病史（具体不详）。

1.2 体格检查 体量6kg，眉毛浓密，前额发际线较低，长睫毛，塌鼻梁，鼻尖宽，嘴大，头围36cm，漏斗胸（如图1A 及B）；心肺无异常，肝肋下2cm，质软，边锐；脊柱无畸形，骶尾部有一0.2cm×0.3cm 白斑，全身无多毛，四肢肌张力低，肌容积减少，关节松弛，第五指无畸形，第五趾末关节缺如（图1C）。

图1 患儿双手、面部特征及双足影像学表现

1.3 诊治经过 入院后予补充液体，查外周血白细胞9.59×109/L，淋巴细胞占60.9%，尿常规示正常。血生化提示：总蛋白 55.6g/L，白蛋白 37.0g/L，球蛋白 18.6 g/L，血糖 3.32mmol/L，均偏低；丙转氨酶 47.3U/L，谷草转氨酶56.1U/L，肌酸激酶同工酶40.8U/L，均偏高；肾功能、电解质基本正常，肌酸激酶、血氨、乳酸测定、甲状腺功能、TORCH 系列均正常，EBV-Ab-IgM 阳性。患儿两次血免疫球蛋白检测按年龄IgG、IgA、IgM、IgE处于正常范围，T 淋巴细胞亚群、染色体核型检查、血尿液遗传代谢筛查结果均正常，超声检查显示心、肝、肾脏结构均正常，腹部CT 未见异常。出院后患儿仍有呕吐，多次患呼吸道感染，当地输液治疗后好转。患者表现为智力落后，语言发育延迟，随访至18 月龄时刚会喊爸爸妈妈，不能说简单词组如“再见”“给我”；体格发育落后，18 月龄时刚能扶站。

1.4 基因检测 取得家属知情同意后，抽取患儿及其父母、胞哥静脉血各2mL，送检至福州福瑞医学检验室。提取样本的DNA，制备DNA 文库，采用高通量测序，通过数据库多重检索，候选变异（CNV）均经交试验验证（qPCR），当检出候选变异存在常染色体隐性基因中时，经NGS 和Sanger 测序验证。该患者基因检测证实患者ARID1B 基因中找到新发无义突变c.1818 C＞A（p.Cyc606*），患儿父母该位点均为正常基因型。按照美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）变异分类标准，判读为致病性变异。患儿及父母、胞哥基因突变序列见图2。

图2 患者家系ARID1B 基因遗传病外显基因组检测+拷贝数变异测序结果

2 讨论

根据患者存在生长发育迟缓、喂养困难、呕吐等诸多异常，伴特殊面容、肌张力低下、漏斗胸、第五趾末关节缺如，常规染色体检查、遗传代谢病筛查未见异常，考虑患者存在Coffin-Siris 综合征，行全外显子测序结果显示：患儿6 号染色体上ARIDIB 基因第4 号外显子存在c.1818 C＞A（p.Cys606*）无义变异。该变异为一杂合变异，MN-020732.3：c.1818 C＞A（p.Cys606*），即编码区第1818 位碱基C 突变为A，该变异导致编码蛋白的第606 位氨基酸由半胱氨酸突变为终止密码，翻译终止，可能引起蛋白截短或激活无义介导的mRNA降解，从而影响ARID1B 基因编码的蛋白产物的功能。患者父母亲表型无异常，不能排除父母生殖细胞嵌合体的可能。

哺乳动物SWI/SNF 复合物可通过ATP 水解后释放能量来调控染色质动态结构和基因表达，在细胞增殖分化及神经发育过程中发挥重要作用。自2012 年发现编码SWI/SNF 复合物亚单位的ARID1B 基因变异系CSS 的致病基因以来［4］，越来越多的编码SWI/SNF复合物的基因及其下游调控基因被发现与CSS 相关，它们分别是 ARID1A（OMIM 603024）、ARID1B（OMIM 614556）、ARID2（OMIM 609539）、SMARCA4（OMIM 603254），SMARCB1（OMIM 601607）、SMARCC2（OMIM 601734）、SMARCD1（OMIM 601735）、SMARCE1（OMIM 603111）、DPF2（OMIM 601671）、SOX4（OMIM 184430）、SOX11（OMIM 600898）and PHF6（MIM# 300414）等 11种基因［3，5］。ARID1B 是 CSS 患者中变异频率最高的基因，研究报道占 CSS 患者的 51%～76%［6］。ARID1B 基因位于人类第6 染色体q25.3 区，全长约433 kb，包含24 个外显子，编码包含2249 个氨基酸的AT 丰富结合域1B（AT-rich interactive domain-containing protein 1 B，ARID1B）蛋白。该蛋白位于细胞核，调控复合物靶向性和ATP 酶活性，参与SWI/SNF 复合物的募集作用与DNA 结构域结合。ARID1B 变异中报告的大多数致病变异都是功能缺失的变异，主要是点突变，包括无义变异、插入/缺失变异、剪接位点变异、错义变异，少数患者存在大片段缺失，单外显子、多外显子和全基因缺失，没有特定的热点突变［1，3］，无义、缺失/插入、剪切位点变异可分布于各个区域。以“Coffin-Siris syndrome”或Coffin-Siris 综合征”为关键词，对万方数据库、中国知网及PubMed 数据库自建库时至2021 年05 月收录的文献进行检索，检索到7 篇文献资料来自中国［7-11］，共有25 例CSS 患者，其中女14 例，男11 例，女略多于男，年龄最小者为出生30 分钟。基因表型以无义变异、插入/缺失变异为主，这些变异均导致下游形成无义密码子，使翻译提前终止，形成截短型蛋白或激活无义介导的mRNA 降解，影响正常蛋白的功能。本例患者属无义变异。不管CSS 的遗传病因如何，其变异大多数是散发的，很少有家族病例的报道［12］。

ARID1B 基因表达广泛，人体血液、大脑、皮肤、甲状腺、淋巴结、卵巢、膀胱中均有表达，因此CSS 患者表现为多系统损害。徐欣等［10］总结分析国内外86 例ARID1B 基因变异致CSS 综合征患者临床特征时发现，智力运动发育落后、多毛症、典型的面部特征、肌张力低下、指甲/趾甲发育不全、喂养困难、第五指末节指骨发育不全是其最常见的临床表现，占CSS 患者的百分比分别是98.7%、95.2%、90.4%、82.1%、71.3%、66.2%、62.3%。本例患儿临床特征表现为智力运动发育落后，生后喂养困难，体质量增长不良，典型的面部特征为多毛症、肌张力低下、头小畸形、漏斗胸、第五趾末关节缺如。本例患者婴儿期首先被家长发现的问题主要为喂养困难。一项来自国内研究显示，33.0%（6/18）患者在新生儿期或婴儿期有进食困难，其中两例有周期性呕吐史，另一例因运动功能障碍而需要进行管饲喂养［6］。而在另一项ARID1B 基因变异所致CSS 患者研究中，进食困难发生率为62.9%，其中13.6%的患者需要进行管饲喂养［2］。

本例患儿在随诊过程中，发现患儿智力落后，其语言发育迟缓。一项来自国内研究证明，所有患者都有发育迟缓或智力障碍，其严重程度从有限的智力到中等的智力障碍不等［6］。智力障碍患者往往存在一定的认知缺陷，而认知缺陷对语言的发育和理解产生负面影响，无法进行有效的沟通交流不畅的挫败感会导致患儿具有一定的攻击性和出现不受欢迎的情况［13］。随着年龄增长，一些CSS 患1L 在青少年期可出现孤独症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、冲动等问题。值得一提的是，中国人群孤独症谱系障碍发生可能非常小［6］。随着年龄增长，体格发育问题亦显现出来，约1/3 的CSS 患者逐渐出现身材矮小、骨龄落后于年龄2～3 年情况［14］，这些患儿多是生长激素缺乏导致，并且在ARID1B 杂合小鼠模型中也复制了类似的现象［15］。除此之外，患者亦可出现内分泌问题，如甲状腺功能减退症、糖尿病、高胰岛素血症等［2］。

CSS 患者临床表现较广泛，生长的不同时期存在差异。对于喂养困难、粗糙面容、肌张力低下的患儿应考虑CSS 可能，应尽早完善基因检查，明确病因。目前该病尚无特效治疗方法，常用的方法是针对不同年龄阶段临床表现给予对症和支持治疗。因CSS 患儿父母再生育时需进行遗传咨询。