经口内镜下肌切开术(POEM)治疗贲门失弛缓症主要不良事件的预防、诊断和处理

张元,张月寒,王鼎鑫,张鑫,曹鹏宇,郑吉敏

【提要】 近年来经口内镜下肌切开术(POEM)已经成为治疗贲门失弛缓症(AC)的一种有效的内镜治疗方式，它结合了经自然腔道内镜手术的概念，并利用黏膜下隧道作为手术空间来实现内镜下肌切开术。在短期和中长期的临床研究中都取得了令人满意的疗效。POEM术中或术后的严重不良事件发生率并不高，许多已报道的不良事件，包括皮下气肿、气腹、纵隔气肿和黏膜损伤都是常见的，术中很容易处理，通常临床意义很小；完成学习曲线后，不良事件的发生率会减小。然而丰富的经验并不能完全杜绝不良事件的发生，早期的识别和正确的处理至关重要。本文就POEM术中和术后的不良事件的预防、诊断和处理进行综述。

贲门失弛缓症(achalasia of cardia,AC)是一种罕见的原发性食管动力障碍性疾病，其名称(起源于希腊语a-khalsis，意为缺乏松弛)源于其主要病理生理特征，即食管运动功能异常以及食管下括约肌松弛障碍[1]。临床上主要表现为吞咽困难、反流、呼吸系统症状(夜间咳嗽、反复误吸及肺炎)、胸痛和体重减轻。AC的发病机制目前仍不明确，可能与食管壁肌间神经元数量减少或缺失相关[2]。该病在成年人中的平均发病率为(0.3～1.63)/10万人，在16岁以下的儿童中的平均发病率为0.18/10万人，诊断年龄在30～60岁之间，男性和女性的发病率相等，没有种族差异[2-3]。AC的治疗目的是缓解患者的症状，改善食管排空，防止食管进一步扩张。除了气囊扩张(pneumatic dilation，PD)和腹腔镜下Heller肌切开术(laparoscopic heller myotomy，LHM)外，经口内镜下肌切开术(peroral endoscopic myotomy,POEM)已成为治疗AC的一种的新方法，并且具有极好的安全性和可行性[4]。POEM手术并不需要独立的手术室，这极大的促进了POEM手术的推广。POEM的手术流程已有很多文献描述[5-6]，这里不再赘述。在POEM术中内镜需要在黏膜下隧道内进行操作，因此手术期间经常遇到气腹、皮下积气、气胸和纵隔气肿等气体相关不良事件。还有一些与POEM相关的其他不良事件，如术中或术后迟发性出血、黏膜损伤、吸入性肺炎、胃食管反流病(GERD)等。本文就POEM不良事件的预防、诊断和处理综述如下。

1 气体相关不良事件

气体相关不良事件是POEM中最常见的不良事件，如皮下气肿、气胸和气腹等。这是因为食管缺乏浆膜层，在POEM术中切开环形肌的过程中若控镜不稳容易损伤纵行肌层，导致气体进入胸腹腔内。在不同的研究中，气体相关不良事件的发生率相差很大，甚至可达到100%[7]。这可能取决于对不良事件的定义有差异，以及所注的气体不同[8]。在早期的研究中使用空气而不是二氧化碳(CO2)是导致气体相关不良事件高发生率的原因，Cai等[9]的一项关于POEM术后CT检查的回顾性分析中，气体相关的不良事件发生率为：纵隔气肿(48%)、气腹(37%)、皮下气肿(28%)和气胸(17%)。这些并发症的原因可能是由于在手术中使用空气而不是CO2，因为CO2更容易吸收，并且具有更高的扩散能力。在一项大型多中心研究中，气体相关不良事件的发生频率仅为1.6%[8]。因此，在POEM过程中，使用CO2是非常必要的。术后常规进行CT检查发现气体相关不良事件的频率较高，但是否必需存在争议。在一项研究中，POEM后CT检查发现纵隔气肿或气腹的发生率为78%，气胸的发生率为14%[10]。Pannu等[11]进行的一项前瞻性研究中，纵膈气肿、气腹及气胸的发生率分别为85.7%、66.7%和19%，但只有6%的患者需要进行干预治疗，且CT的检查结果与后续处理之间没有关联性。因此认为，不应推荐术后进行常规的CT检查[8]。

气体相关不良事件可以通过一些方法降低其发生率。用CO2代替空气进行注气是减少气体相关不良事件的重要措施。此外，在术中切开环形肌时操作平稳轻柔并逐层切开，建立更宽的黏膜下隧道，以及操作者有意识地降低注气量，都可能进一步减少气体相关不良事件的发生[12]。一项研究发现隧道宽度≤3 cm的病例气体相关不良事件的发生率为18.1%，而隧道宽度>3 cm的病例发生率降至1%[13]。分析其原因：由于内窥镜本身占据一定的空间，通道应该足够宽，以确保在手术过程中内窥镜和通道之间有足够的空间。这不仅可以降低在隧道内操作内窥镜的难度，还可以减少与手术相关的隧道黏膜、血管、食管周围或胃浆膜的损伤。此外，这有利于气体扩散，并防止在隧道内形成高压，特别是在极度扭曲的食管中。Inoue等[14]建议POEM期间隧道宽度应大于或等于食管周长的三分之一。另有研究发现低流量CO2注气可明显减低气体相关不良事件的发生；在不影响患者呼吸循环的情况下，术中适当调整呼气终末正压(PEEP)水平也可有效预防气胸的发生[15]。

气体相关不良事件的术中诊断依赖于临床体格检查，如显著的腹胀；通气参数(呼气末CO2分压和吸气峰压)是反应腹压的较好指标。必要时可及时进行X线透视检查。

通常症状较轻的气体相关不良事件如轻微皮下气肿无需特殊处理，CO2可自行吸收。但在大量气腹、气胸、纵隔气肿等严重情况下，有可能会出现急性呼吸循环衰竭，甚至导致死亡。可以通过胃肠减压、暂停操作以增加气体的吸收、微调呼吸机设置以增加分钟通气量和增加CO2的排出以及针头减压来处理[16]。针头减压常用方法包括：使用套管针(16～18号)或Veress针插入右侧腋中线肋缘下方引流腹腔积气；使用10 mL注射器，抽吸5 mL生理盐水，插入腹腔后拔出注射器芯，充水注射器中出现的气泡证实了CO2的排出[17]。严重的气胸和纵膈气肿应及时在影像学引导下进行胸腔闭式引流。

2 出血

由于食管黏膜下层的血供丰富，尤其是食管下段至食管胃结合部处肌间隙及侧支循环非常丰富，在切开时若未能成功预止血或止血不彻底，术中、术后可并发出血。大多数出血是轻微的，严重的出血可发生在手术过程中，也可表现为迟发性出血，两者的发生率都很低，0.1%的病例发生需要输血的术中大出血[8]，0.7%的患者出现术后出血[18]。术中出血因隧道内空间狭小，会对术野造成严重的影响，尤其在一些较为粗大的血管出血或血管残端缩回肌层难以明确出血点时，内镜下很难以电凝钳止血，甚至需要急诊外科手术来处理。尽管术后出血发生率较低，但迟发性出血可能会导致非常严重的后果，如大出血、失血性休克和死亡。因此，迟发性出血的早期诊断和处理对患者预后至关重要。

黏膜切开时的出血通常可以通过选择一个相对乏血供的切口位置来避免，如果切口部位出血超过一般情况，在切口部位额外的黏膜下注射有助于提供临时压迫止血效果[19]。长时间的淤血和炎症会使食管黏膜变得脆弱，更容易出血，因此在食管黏膜质地发生实质性改变的情况下推迟手术是明智的选择[20]。另外黏膜下注射液的颜色过深也可导致无法提前发现黏膜下血管而失去预止血的机会。围手术期应用抗栓药物也是导致出血相关不良事件的重要因素，一项包含219例患者的单中心研究结果显示，抗栓药物组患者术后出血率明显高于对照组(10.5%vs.1.0%，P=0.04)[21]。因此，有研究建议术前应停止抗栓治疗至少5 d，并完善相关凝血功能检查[22]。

POEM术中轻微出血一般应用切开刀电凝止血即可，使用内镜的副送水功能可以清洁术野和精确定位出血部位；而一些较粗大的血管出血时，最好应用电凝钳止血，当助手更换器械时，用套在内镜前段的透明帽压迫出血位置通常有效，这种方法可避免由于血液聚集而使出血部位变得不明确[19]。术中需要输血或者外科手术处理的大出血非常罕见(0.1%～1%)[23]，在一项包含1 826名患者的大型多中心系列研究中，有2名患者发生术中大出血。一名患者中转LHM治疗，而另一名患者使用三腔两囊管进行气囊压迫，均成功止血[8]。迟发性出血也不常见(0.2%～0.7%)，一般发生在术后48～72 h内[8, 18, 23]。呕吐新鲜血液和进行性加重的胸骨后疼痛是POEM术后迟发性出血患者的主要早期表现。在包括428例病例的单中心研究中，3名患者(0.7%)在POEM手术后72 h内出现迟发性出血,一名患者表现为严重的胸骨后疼痛，而其他2名患者则呕吐新鲜血液[19]。几乎所有的出血点都来自肌肉切割的边缘，原因是食管下段至食管胃结合部肌间隙的小血管及侧支循环非常丰富，因此仔细检查肌肉切缘并预防性的凝固活动性出血的血管或有潜在的出血可能的部位是非常有必要的。完成肌切开术后应使用生理盐水充分清洁隧道，将潜在的出血部位全部处理，再夹闭隧道，以减少迟发性出血的发生率。术后应严密监测患者生命体征，出现心率、血压、血红蛋白的异常，或一些典型征象(进行性的胸骨后疼痛、呕血、胃肠减压管引流较多新鲜血液)时应考虑迟发性出血，应立即进行急诊内镜探查，将隧道口的夹子移除，重新进入黏膜下隧道中，充分的清理积血和冲洗隧道腔，尽可能明确出血部位，使用电凝钳凝固活动出血血管，成功止血后再封闭隧道[5, 18, 21]。一些作者建议在电凝后或出血部位不明确时使用三腔两囊管进行压迫[18]，然而，这种方法必须谨慎使用，因为POEM术后的食管黏膜没有肌层支撑，压迫止血可能会导致纵膈持续出血或穿孔。

3 黏膜损伤

黏膜损伤是重要的围手术期不良事件，发生率为2.8%～4.8%，穿孔的发生率为0.2%～0.7%[8, 12]。因POEM术后，黏膜是食管腔与纵膈之间的唯一屏障，未引起注意的黏膜损伤可能会在恢复经口饮食时导致感染，所以应尽可能避免黏膜损伤。术中的黏膜损伤易发生食管胃结合部，因为此位置黏膜层和肌层贴的更近[24]。有专家认为食管前壁入路的POEM比食管后壁入路更容易导致黏膜损伤，可能是由于前壁入路时切开刀与肌层的夹角更大，会导致切开刀突然甩向黏膜侧，但有研究表明两者在疗效及不良事件发生率上并无统计学差异[25]。黏膜损伤很大一部分原因是由于术中切开刀或电凝钳在靠近黏膜侧电凝而导致，电凝功率过强或时间过长均有可能灼透黏膜。黏膜损伤的可能危险因素还包括较重的食管黏膜炎症、黏膜下注射不足、黏膜下纤维化、学习曲线期间进行的操作以及解剖因素(食管扭曲、食管憩室)[19]。

有效预防黏膜损伤的措施包括：充分的黏膜下注射，以保证肌层与黏膜层之间有足够的分离空间；将切开刀更贴近肌层来进行隧道的建立；及时检查肌切开的方向以及避免电凝止血时间过长。在空间相对较小的食管胃结合部进行操作时，可以使用较小的透明帽或者锥形帽减少镜身前段对黏膜的作用力,对于食管扭曲严重(如乙状结肠型食管)的患者，可将导丝置入胃内，在透视下引导黏膜下隧道的方向[26]。

在完成肌切开术后要仔细检查黏膜损伤情况(包括食管和食管胃结合部处)，大多数黏膜损伤均可通过金属夹夹闭。Zhang等[27]建议较小的黏膜损伤可以喷洒纤维蛋白胶进行封闭，必要时再辅以金属夹夹闭。部分术中未及时发现的黏膜损伤可导致黏膜坏死，发展成消化道瘘，可采用食管覆膜支架堵塞瘘口，并行胸腔闭式引流[5]。

4 感染

与POEM相关的潜在感染相关不良事件包括纵隔炎、脓胸和肺炎等。因内镜手术并不属于无菌操作，在POEM术中，纵膈腔和腹腔会暴露出来，在内镜从黏膜下隧道取出，并进入胃腔抽气时，可能抽吸胃内容物，再次操作内镜进入隧道时，来自内窥镜的残余物可能会被带入隧道内。另外，口腔或食管中的细菌、残留在食管中的水和食物残渣、术中或术后出血、隧道内液体的残留也是引发感染相关不良事件的可能原因。但因隧道污染而发生感染的情况并不多见[8, 12]。迟发的黏膜破损可能会导致污染或脓毒血症。在1项研究中，13名患者(0.8%)出现了迟发性黏膜破损[28]。在另一项研究中，5名患者(2.1%)出现黏膜闭合性撕裂[26]。一些中心常规进行术后CT及内窥镜检查，以早期发现感染不良事件。但筛查所有患者可能是不合理的，因为发病率很低，所以有选择地筛查食管黏膜炎症明显的患者可能更合适。

良好的术前准备和精细的手术操作是预防感染相关性不良事件重要前提。在术前准备中充分清除食管腔内残存的食物残渣及液体，并对管腔进行清洗是十分必要的，而在术中和术后要彻底止血，关闭隧道开口前应反复以生理盐水冲洗隧道且吸引干净，并尽量做到无缝封闭隧道入口[17]。一些中心会在术前预防性的应用抗生素，并在术后持续使用数天[19, 29]，然而最近的一项随机对照研究表明，术后是否继续应用抗生素对预防感染相关不良事件的发生并无明显临床意义[30]。此外，一些中心还让患者用12%氯己定溶液漱口，并在隧道内使用抗生素喷雾剂(40～80 mg庆大霉素)[31]。然而，这些做法都没有证据支持。在一项回顾性研究中，尽管接受庆大霉素灌洗的患者C反应蛋白和白细胞水平较低，但与未接受庆大霉素灌洗的患者之间的感染性不良事件发生率没有差异[32]。

在发生感染后，应及时确认感染部位，严重程度，并合理应用抗生素，必要时可进行引流。当发生隧道内感染或进而引发纵膈脓肿时，应及时进行内镜下治疗，清理隧道及纵膈内污物，纵膈内置管引流，必要时可以用生理盐水反复冲洗隧道，延长禁食水时间，应用肠外营养治疗，同时根据药敏结果静脉应用抗生素，待脓肿充分引流后可拔出引流管[5]。

5 胃食管反流病(GERD)

GERD是经内镜或外科手术治疗AC后常见的不良事件。相比较而言，接受POEM治疗的患者更容易出现GERD症状[33]，因LHM手术通常与胃底折叠术相结合，以预防GERD。LHM术后GERD的发生率为4.7%～23%，而在通过24小时pH监测进行客观评估的研究中，POEM后GERD的发生率似乎更高(13%～77.3%)[34-36]。发生率差别较大的原因可能是由于对GERD的定义不同，GERD可定义为食管酸暴露异常、胃食管反流症状，也可以根据上消化道内镜检查发现的食管炎来定义，但客观证据上的GERD并不与胃食管反流症状完全匹配。临床研究表明，尽管异常酸暴露率和食管炎的内镜证据明显较高，但POEM术后患者出现GERD症状的比率较低[37]。

POEM术后出现GERD的因素包括:肌切开术后缺乏抗反流机制，使用全层肌切开术或食管后壁入路手术以及胃肌切开术超过2.5 cm[36, 38-39]。有研究发现前后壁入路的肌切开术对治疗贲门失弛缓症都有效，而接受后壁入路肌切开组酸暴露更高[38]。据推测，食管后壁入路肌切开术可能会增加食管下括约肌套索纤维的断裂，从而增加GERD的可能性[39]。Tanaka等人首先报道了两条穿通血管(TPV)作为贲门环形肌和纵行肌之间界限的标志[40]，他们在最近的研究中将POEM术中暴露TPV的患者与未暴露TPV的患者进行了比较，结果表明，TPV的识别和套索纤维的保留显著减少了LA-B级或更高级别食管炎的发生(31.3%vs58.1%；P=0.017)，并且不会导致不充分的肌切开[41]。总之，应用渐进式肌切开术、食管后壁入路、保留套索纤维可以降低POEM术后GERD的发生率。然而这需要更长时间的随访来证实。

有反流症状或上消化道内镜检查出现食管炎的患者通常使用质子泵抑制剂进行治疗。Nabi等[42]发现，80%接受质子泵抑制剂的患者反流症状和食管炎均有消退。少数患者仍可能继续出现症状或严重食管炎，这些患者可通过内镜或胃底折叠术进行治疗。与GERD相关的长期不良事件，包括消化道狭窄和Barrett食管，是POME术后的潜在问题。因为POEM是一个相对较新兴的手术，这些不良事件可能还没有显现出来。Modayil等人报道了5例需要扩张的有症状的消化性狭窄和5例Barrett食管的发生[34]。这些研究强调了在这些患者中使用24 h pH监测系统分析GERD的重要性。

6 其他不良事件

POEM相关其他不良事件包括延迟性黏膜破损、食管瘘、肺不张、肺栓塞、心律不齐、中转外科手术等，但这些不良事件的发生是很罕见的[8, 11, 26, 43],大多数不良事件不需要手术治疗。在一项多中心研究中，9名患者出现严重不良事件，其中，4名患者(2.6%)需要手术治疗，表现为胃食管交界处大面积破损、食管瘘、隧道内大出血和脓胸[8]。Werner等[26]报告了2例需要手术治疗的不良事件，其中因迟发性出血导致血胸和迟发性心肌缺血各1例。

7 POEM的不良事件的分类

作为一项不断发展的技术，POEM仍然缺乏对不良事件的评估、分类和分级的共识。在早期的研究中，不良事件的真实发生率可能被高估，许多临床上无关紧要的事件被归类为不良事件，比如气体相关事件，如偶然发现的气胸、皮下气肿和腹膜积气等。另一方面，需要积极干预的具有临床意义的不良事件应引起重视。这些不良事件可根据是否存在血流动力学影响和所需干预的性质进一步分为轻微或严重。例如，大面积或张力性心包积气、心包积液、心律失常和需要特殊干预或手术的不良事件应被视为严重不良事件。

最近的一些研究采用了Clavien-Dindo分级和美国胃肠内窥镜学会(ASGE)的概念，分别用于对手术并发症的定义和分类。Parsa等[44]分析了在12个三级医疗中心接受POEM的1 826名患者，根据Clavien-Dindo分类确定了86例不良事件，发生率为4.7%，其中轻度(Ⅰ级)3.6%，中度(Ⅱ级)0.2%，重度(Ⅲ级和Ⅳ级)0.8%，根据ASGE概念定义的不良事件为156例，发生率为7.5%，其中轻度为6.4%，中度为1.7%，重度为0.5%。在对日本1 346例患者进行的多中心回顾性研究中，观察到50例(3.7%)Clavien-Dindo分级≤IIIa级的不良事件，没有发生分级≥IIIb级的不良事件[45]。作者发现，在按Clavien-Dindo进行不良事件分类时，严重程度的增加与内镜干预和手术干预的发生率的增加相关，因此，Clavien-Dindo分类比ASGE概念更适合于POEM，这还需要更多的临床研究来验证。

8 小结

自2010年第一例报告以来，POEM已经逐渐成为治疗AC和其他食管动力障碍性疾病的主要治疗方法，在所有研究中不良事件的发生率都很低，具有优异的安全性和有效性，且可显著改善患者的临床症状与生活质量。大多数不良事件的危害性较轻,乙状结肠型食管、手术方式、使用的电流模式可被视为不良事件发生的预测因素。随着内窥镜专家经验的增加，可减少不良事件发生，手术的安全性会进一步提高。在POEM术中区分一般事件和不良事件很重要，不严重的黏膜损伤、注气相关事件不应再归类为不良事件。目前尚缺乏关于POEM期间不良事件的单独评分系统，因此，建立AC治疗过程中质量控制的指南至关重要，对于识别不良事件并对其进行分级管理有着重要意义。