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维立西呱治疗射血分数降低心力衰竭的新进展

2023-01-09杨文慧郭秋哲综述涛审校

云南医药 2022年6期
关键词:射血低血压收缩压

杨文慧,郭秋哲 综述,郭 涛审校

(云南省阜外心血管病医院/昆明医科大学附属心血管病医院 心血管内科,云南 昆明 650102)

1 射血分数降低心力衰竭的治疗面临挑战

心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变,使心室收缩和/或舒张功能发生障碍,从而引起的一组临床综合征,主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留(肺淤血、体循环淤血及外周水肿等)[1]。心衰是全球唯一呈增长趋势的心脏疾病,我国≥35岁群体患病率高达1.3%,约有1370万患者[2]。根据左室射血分数不同,分为射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和射血分数中间值的心衰(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)。其中,HFrEF指左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%,有心衰的症状和/体征,伴有脑钠肽升高。HFrEF确诊1年内死亡率20%、住院30天死亡率5%、5年生存率<50%[3]。

不断更新的国内外《心衰指南》强调改善预后和改善症状并举,以降低再住院率、提高运动耐量、改善生活质量、减轻经济负担、延长生存期为治疗目标[4]。改善预后的措施包括:纠治病因及诱因,尽早启用“新四联”,即肾素血管紧张素系统抑制剂/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、与钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂,积极采用器械治疗(心室再同步起搏、埋藏式除颤、心肌收缩力调节等)[5]。改善症状的措施包括:强心、利尿、调节血管活性、控制心率、纠治并发症(焦虑抑郁、贫血、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、高血压)。传统的正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米力农、地高辛、左西孟旦等分别存在不改善远期预后、毒副作用大、禁忌症多、费用昂贵等缺陷,寻找新的抗心衰药物必要而紧迫。

2 维立西呱的显效机理

2022年5月国家药监局批准可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)刺激剂维立西呱5 mg片剂在中国用于治疗心衰(国药准字HJ20220050)。已知一氧化氮-鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷-蛋白激酶G信号通路(NO-sGC-cGMP-PKG)对心肌细胞的作用[6]:(1)降低心肌细胞钙离子浓度及钙离子相关蛋白酶活性、抑制L型钙通道,降低肌丝对钙离子的敏感性,增加心肌舒张时长,增加心肌顺应性,抑制钙调磷酸酶活性、抑制肥厚基因表达,抗心肌肥厚;(2)抑制转化生长因子-β(Transforming growth factor beta,TGF-β)表达,减少细胞外基质、抑制肌成纤维细胞分化增殖,抑制心肌纤维化。该通路对平滑肌细胞的作用:(1)降低平滑肌细胞内钙离子浓度、抑制钙内流、抑制细胞内钙库释放、抑制钙泵功能,增加血管顺应性、舒张血管,降低肌丝对钙离子的敏感性、降低血管紧张度;(2)抑制血管平滑肌增殖相关基因表达,抑制细胞周期蛋白相关基因表达,抑制血管内皮生长因子表达,抑制血管平滑肌增殖与分化。

NO-sGC-cGMP-PKG信号通路参与多种生理/病理过程、调节血管功能、心脏功能、内皮功能、炎症和纤维化过程,其增强海马和杏仁核功能可改善学习和记忆,减少左室冠脉周围和间质区肌成纤维细胞数量和胶原沉积,抑制血小板聚集和内皮细胞增殖,减少蛋白尿和肾脏损伤、抑制纤维化与肥厚标志物表达。NO-sGC-cGMP-PKG通路受损在心衰发生发展中扮演重要角色[7]。维立西呱修复该信号通路一氧化氮合酶(endothelial nitricoxide synthase,eNOS)等多种蛋白酶活性,增加四氢生物喋呤(维持eNOS正常功能的重要辅助因子)合成进而增加NO,改善内皮功能。维立西呱不依赖NO浓度,直接刺激sGC和增加sGC与NO的亲和力,双重机制提升细胞内环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)水平,发挥抗炎、抗心肌纤维化、松弛平滑肌、保护心血管和肾脏的治疗作用。

3 维立西呱的循证医学

2020年新英格兰医学杂志发布VICTORIA研究的结果[8],该随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动、国际多中心研究入选5050例有心衰失代偿事件病史的症状性HFrEF型慢性心力衰竭患者。纳入标准为:LVEF≤45%、纽约心功能II-IV级、接受指南指导下的规范药物治疗、B型脑钠钛或N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)升高(窦律BNP≥300pg/mL、合并房颤≥500pg/mL或NT-proBNP水平窦律≥1000pg/mL、合并房颤≥1600pg/mL)、半年内心衰住院或3个月内因心衰治疗需给予静注利尿剂、eGFR≥15 mL/min/1.73 m2。主要排除标准(收缩压<100 mmHg、同时或预期使用长效硝酸盐、sGCc刺激剂、磷酸二酯酶5抑制剂、正接受静脉强心药物、已植入心室辅助装置)。主要观察终点:心血管死亡或因心衰首次住院。次要观察终点:心血管死亡、首次心衰住院、所有心衰住院、全因死亡。应用其他抗心衰药物基础上,维立西呱起始剂量2.5 mg,1次/d,随餐食服用,约2周后增加至5 mg,1次/d,随后2周根据耐受情况增加至10 mg,1次/d的维持靶剂量,平均随访10.8个月、最长2.6年。结果显示:维立西呱降低心血管死亡、心衰再住院和全因死亡风险优于安慰剂。维立西呱的心衰住院和心血管死亡年化绝对风险降低4.2%,平均治疗24例患者1年可防止1起主要终点事件。维立西呱的依从性和耐受性良好,≥99.8%患者完成随访,86%的受试者依从性≥90%,随访12个月,维立西呱10 mg目标剂量的使用率89.2%。治疗早期即显著降低NT-proBNP水平,疗程越长获益越大。不同基线NYHA分级患者的主要终点获益无差异。无论基线肾小球滤过率水平,维立西呱治疗的主要终点获益均一致。维立西呱与诺欣妥联用的获益无交互作用。维立西呱整体或各脏器不良事件和严重不良事件的发生率均与安慰剂相似,安全性良好,对血钾和肾功能无不良影响。相比其他抗心衰药物,>15 mL/min/1.73 m2的基线肾小球滤过率范围内,维立西呱不增加肾功能恶化风险。维立西呱联合现有抗心衰药物可早期、持续降低NT-proBNP,基线NT-proBNP越低获益越大。接受维立西呱治疗患者有16.4%发生低血压,接受安慰剂患者该事件率14.9%。2组分别有1.2%和1.5%的患者发生症状性低血压。

4 维立西呱的药物特征

通用名:维立西呱片、英文名:Vericiguat Tablets。化学名称:甲基{4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟节基)-lH-学名并3,4-b]毗嚏3基哋啜-5-基}氨基甲酸酯,分子式:C19H16F2N8O2、分子量:426.39 g/mol。圆形双凸面白色薄膜衣片(2.5 mg)、棕红色薄膜衣片(5 mg)或橙黄色薄膜衣片(10 mg)。

维立西呱与食物同时服用的生物利用度高达93%。药物主要分布于血浆,N-葡萄糖醛酸化是主要代谢途径。维立西呱对主要的细胞色素P450酶的代谢无影响,药物间相互作用少,肝肾功能受损患者无需调整剂量。治疗期间对肾功能和血钾无不良影响。维立西呱从体内消除主要通过UGT1A9和UGT1A1催化的葡萄糖醛酸化,不影响其他药物的药代动力学[9]。与增加胃内pH值的药物(如质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂或抗酸剂)联用无显著相互作用。与可能影响维立西呱消除途径(一种或多种)的药物联合,不会对维立西呱的药代动力学产生有临床意义的影响。联合酮康唑或利福平对维立西呱暴露量无明显临床意义的影响。联合咪达唑仑(CYP3A底物)或地高辛(P-gp底物)对这些药物的暴露量无明显临床意义的影响。

维立西呱用药过量可能导致低血压,必要时应对症干预。因该药与血浆蛋白结合率高达98%(主要与血清白蛋白结合),不太可能采用血液透析清除。健康受试者的维立西呱平均稳态分布容积约44 L,肾功能或肝功能损害不会改变维立西呱的血浆蛋白结合率。经细胞色素P450酶途径代谢<5%。维立西呱清除率较低约1.6 L/h,心衰患者的血浆清除半衰期(t)约30 h,适合1次/d服药,有助于提高依从性,约53%经尿液排泄,45%经粪便排泄。维立西呱不是有机阳离子转运体或有机阴离子转运多肽的底物,循证剂量下与诱导或抑制肝药酶或转运蛋白底物的药物同时使用,不影响这些药物的药代动力学[10]。

5 维立西呱的适应症与禁忌症

适用于近期心衰失代偿、经静脉治疗后病情稳定、纽约心功能Ⅱ~Ⅳ级、射血分数<45%的症状性慢性心衰成人患者,以降低心血管死亡、心衰住院或需急诊静脉利尿剂治疗的风险。禁用于联合使用其他sGC刺激剂(如利奥西呱)的患者、孕妇和准孕妇、18岁以下儿童青少年。不建议与长效硝酸盐或磷酸二酯酶5抑制剂联用。哺乳期患者不推荐。

6 维立西呱的使用方法

起始剂量2.5 mg,1次/d,与食物同服。每2周加倍剂量,根据患者耐受情况,最大维持靶剂量可达10 mg,1次/d。岀现症状性低血压或收缩压<90 mmHg须暂时下调剂量或停用。不能吞咽的患者可压碎后与水混合服用。发现漏服后应尽快补服,但同日服药不超1次。维立西呱对患者基础条件要求宽松,住院和门诊均可使用,肾小球滤过率>15 mL/min/1.73 m2、存合并症接受其他抗心衰规范用药的患者多可联合应用。应根据收缩压调整维立西呱剂量:收缩压≥100 mmHg,未使用10 mg靶剂量者可升高剂量、已使用10 mg靶剂量者维持靶剂量,收缩压≥90且<100 mmHg,可维持靶剂量;收缩压<90 mmHg,无症状,如正使用5或10 mg,则降低剂量,如正使用2.5 mg,则停药。收缩压<90 mmHg有症状也应停药。

NT-proBNP明显增高的患者需优化容量管理和利尿治疗。维立西呱与影响血动学的药物联合不产生叠加作用。联合用药对双方的暴露量无明显临床意义的影响。维立西呱与PDE5抑制剂(如西地那非)联合可能增加症状性低血压风险。维立西呱15 mg单药治疗不增加出血时间或血小板聚集,与乙酰水杨酸联合对维立西呱的暴露量无明显临床意义的影响。与华法林联用对两种药物的暴露量无明显临床意义的影响。与沙库巴曲缬沙坦钠联用对坐位血压无额外影响,对两种药物的暴露量无明显临床意义的影响。冠心病合并心衰患者硝酸酯类药物联合维立西呱未显著改变硝酸酯类药物对坐位血压的影响,联用硝酸酯类药物的耐受性良好但尚无足够经验。

患者的血药浓度在规律用药6 d后可达稳态,与高脂、高热量膳食同时服用可使药物Tmax从约1 h(空腹)增加至约4h(餐后),降低药代动力学变异性,5 mg片剂的药时曲线下面积增加19%、Cmax增加9%,10 mg片剂的药时曲线下面积增加44%、Cmax增加41%o因此维立西呱宜与食物同服。未见23~98岁年龄段、体重、性别、民族、种族和基线NT-proBNP水平对维立西呱药代动力学有临床意义的影响。老年患者或中度肾或肝功能损害患者无需调整剂量。不良反应主要包括低血压,贫血,头晕,头痛,恶心,消化不良,呕吐,胃食管反流等。伴有低血容量、重度左室流出道梗阻、静息性低血压、自主神经功能障碍、低血压病史或联用降压药或硝酸酯类药的患者,症状性低血压风险增加。如患者出现症状伴收缩压<90 mmHg,须暂时下调剂量或停用维立西呱。eGFR<15 mL/min/1.73 m2或透析患者、重度肝功能损害患者、先天性半乳糖不耐受症、乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症患者均不推荐使用。

总之,HFrEF常见高危,现有疗法不足以延长生存和改善症状。NO-sGC-cGMP通路受损是心衰发生发展重要机制。维立西呱增加cGMP、保护心肌、血管和肾脏,不经细胞色素P450酶代谢,显著降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院风险,安全性与耐受性良好,可作为一种新的治疗选择,满足心衰患者人群急迫的医疗需求。

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