绚丽多彩的肝癌微创治疗

文 徐长风 主任医师（浙江大学明州医院）

肝癌的微创治疗在“快速康复外科”这个大背景下，经局部皮肤消融、凝固术等微创治疗肝细胞肝癌也应运而生。目前开展的有经皮无水酒精（乙醇）注射凝固术、经皮射频消融术、经皮微波凝固术、氩氦冷冻消融术等等，这些方法是通过“一根针”穿刺的方式摧毁隐匿肝脏内的恶性肿瘤，这种简便、有效、廉价、可重复且安全的方法，与手术切除的五年生存率、五年无瘤生存率可与之媲美，给广大肝肿瘤患者带来了福音。因此，肝癌的微创治疗有肝内科、消化科、感染科、外科等医师加盟，如雨后春笋，发展迅速。

一、经皮无水酒精（乙醇）注射（PEIT）

乙醇可以引起瘤细胞脱水，蛋白质变性，以及小血管化学阻塞导致肿瘤凝固性坏死，由于肝癌病灶质地较周围致密的肝硬化组织松软，局部注射乙醇后迅速在肿瘤组织中弥散，可以达到灭活肿瘤细胞，有临床研究证实可以使70%的小瘤灶完全坏死。

PEIT特点有：1、肝肿瘤没有转移灶的，可以根治。有转移灶的可以减瘤（姑息）治疗；2、肝功能评级没有严苛的要求，即使评估肝功能Child-Pugh C级，只要疾病得到控制，生命体征平稳，也可以考虑PEIT消融；3、PEIT方法简单、操作便捷。只要能够熟练掌握肝组织穿刺技术，精确理解超声波下肝脏占位的定位，肝内血管、胆管的分布，肝脏与邻近器官的解剖关系，就具备了术者的基本条件。4、PEIT是一项成熟的技术，疗效确切，小于2～3cm的瘤体在准确、规范的操作下，单次治疗瘤体消融可以达到80%左右，5年生存率与5年无瘤生存率略逊于射频消融；5、创伤极小、术后恢复快、安全性良好；6、每次费用低廉，是射频治疗的三十分之一。PEIT还具有可以在多个瘤体、多次应用的等特点。

但是，PEIT的完全消融率低于射频、微波等治疗，在肿瘤平均治疗次数、局部无复发生存率及长期生存率等方面较之逊色，单独应用已经很少了。

然而，由于PEIT使小血管栓塞，减少了血流引起的热流失，无水乙醇可以弥散到射频消融范围的外围，形成一个有效的安全界。这对射频消融的安全性、有效性起到了良好的补充。因此射频、微波消融术联合PEIT相得益彰。PEIT对直径≤2cm 的肝癌消融效果确切，远期疗效与射频消融类似，但>2cm肿瘤局部复发率高于射频消融。

PEIT的优点是安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危的部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散、消融作用。

二、超声引导经皮射频消融（RFA）肝肿瘤

RFA通过电极针穿刺至肝脏肿瘤组织内，直接热效应引起肿瘤细胞坏死。RFA通过组织阻抗产生热能，热能的累计超过细胞的耐受可引起细胞死亡称之热凝固坏死。这种产热后的温度和治疗组织内的热量分布模式，决定了肿瘤坏死的范围与程度。

RFA可以杀死定位范围内的所有恶性的肿瘤细胞，以及仿照外科手术切除肿瘤外围1公分的组织一样，消融肿瘤外围——肿瘤边缘组织。由于原发性肝细胞癌多数基于肝硬化背景，肝功能存在着一定的潜在损伤，在充分灭活肿瘤细胞与尽量减少正常组织和周围结构损伤，是临床医师孜孜不倦地追求目的，射频消融具有最大限度保护肝肿瘤以外的正常肝组织的特点，因此射频消融在治疗肝肿瘤中崭露头角。

RFA局部治疗的创伤微小、侧支循环损伤减少，可重复治疗，并发症及死亡率远远低于手术切除等优点是业内公认的。RFA的所需要费用远远低于手术切除的费用。随着射频消融治疗小肝癌疗效不断提高，RFA已经成为继肝移植、手术切除之后小肝癌根治性治疗重要的方法之一。对于治疗＜3cm的肝癌，RFA与手术切除有效率相近。RFA优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的患者。

RFA适应症：1、没有肝外转移的肝癌，单个肝癌病灶＜5cm，最好＜3cm；2、肝癌病灶局限在3个或者3个以下；3、手术风险大，不适合手术的；4、肝功能或者全身情况不宜手术者；5、手术后复发，不宜手术者；6、患者拒绝手术切除，愿意射频治疗的。

三、治疗肝脏肿瘤的新武器——微波凝固术（MWA)

微波是一种波长为1m-1mm，频率为300MHz-300GHz的高频电磁波。医用上最常用的微波频率为2450 Mhz。当人体组织受到微波作用时，组织内水分子吸收微波能量后高速运动，摩擦产生热量，使组织温度增高，达到一定温度时组织瞬间凝固毁损，达到治疗的目的。微波治疗具有不炭化、损伤小、止血功能强等特点，相当于一种局部切除或者减瘤术。目前可控杆温微波消融治疗是在传统微波治疗的基础上，结合先进的冷循环技术，彻底解决了传统微波存在的微波天线杆温高、凝固范围小等不足因素，提高了治疗的安全性，拓展了治疗范围，改善了术后生存率，其临床价值尤为突出。

微波消融被业界称为不用刀的肿瘤切除术。在超声、核磁或者CT引导下，将微波消融针经皮肤穿刺进入肝脏肿瘤内进行治疗。微波针的热效应，可以使肝肿瘤局部组织在几分钟内达到70℃以上的温度，使肿瘤靶组织发生凝固性坏死（“烧死”肿瘤），同时，消融肝肿瘤周围足够安全范围组织（至少5mm）而其余周围组织极少或不受损伤。这种治疗的最大特点是创伤小、恢复快，对患者全身状况影响小。微波特点是消融效率高、所需消融时间短、能降低射频消融所存在的“热沉效应”现象。

哪些人适合微波治疗呢？部分肝脏良恶性肿瘤，如直径大于≥5cm肝血管瘤，可选择微波消融治疗。在肝癌患者中，以下几种情况也可以选择微波消融治疗：1、不能或不愿意做手术的原发性肝癌：2、术中探查不能实施手术的肝癌；3、肝癌手术后复发者；4、多个结节的肝癌；5、转移性肝癌。

微波凝固术效果如何呢？由于肝癌不易被早期发现，相当一部分患者在确诊时已经为中晚期，手术切除意义有限。还有一部分患者虽然病灶不大，但由于肝硬化程度重、肝功能严重不好而丧失手术机会，微波消融为这类患者带来了福音，可有效延长患者的生存时间。另一方面，对微小肝癌而言，微波消融能有效杀死肿瘤细胞，甚至可以毁损足够范围的临近可疑肝组织。对这类患者而言，微波消融可达到与手术相似的效果。

微波治疗哪些人不宜呢？由于穿刺针需经患者皮肤插入到肝脏肿瘤内，出血是其最大的并发症，故存在严重凝血功能异常者需慎重考虑。微波的禁忌症：1.严重心肺肝肾功能障碍；2.严重凝血功能障碍；3.大量腹水；4.肿瘤体积过大，如肝肿瘤超过肝脏体积的2/3；5.急性或活动性感染病变未控制之前。

四、经导管动脉化疗栓塞治疗肝癌（TACE）

TACE又称介入疗法，介入治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。经导管动脉化疗栓塞技术第一步是通过股动脉至肝动脉处，做肝动脉血管造影术（DSA），使肝内的肿瘤原形毕露，然后第二、三步采用同时应用化疗学药物“毒死”肿瘤细胞，用碘油堵塞肿瘤血管“饿死”肿瘤，所以具有诊断与治疗的双重作用。此项技术以其应用广、疗效佳、安全性高、价格低廉。

介入的要求：1、要求在数字减影血管造影机下进行；2、必须严格掌握临床适应证；3、必须强调超选择插管至肿瘤的供养血管内治疗；4、必须强调保护病人的肝功能；5、必须强调治疗的规范化和个体化；6、如经过4-5次治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑换用或联合其他治疗方法，如外科手术、局部消融和系统治疗以及放疗等。

介入的适应证：1、中晚期肝癌，我国肝癌分类的IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分级Child-PughA或B级，ECOG评分0-2分；2、可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化等）不能或不愿接受手术的Ib期和IIa期病人；3、多发结节型肝癌；4、门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成；5、肝肿瘤破裂出血或肝动脉一门脉静分流造成门静脉高压出血；6、控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；7、肝癌切除术后，肝动脉造影术（DSA）造影可以早期发现残癌或复发灶，并给予介入治疗。

介入的禁忌证：1、肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征；2、凝血功能严重减退，且无法纠正；3、门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；4、合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者；5、肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者；6、恶液质或多器官功能衰竭者；7、肿瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞）；8、外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×10^9/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板＜50×10^9/L；9、肾功能障碍：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。

介入后常见不良反应：栓塞后综合症，是最常见不良反应，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等其他常见不良反应。介入治疗术后的不良反应会持续5-7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复。

影响介入治疗远期疗效的主要因素：1、肝硬化程度、肝功能状态；2、血清甲胎蛋白（AFP）水平；3、肿瘤的容积和负荷量；4、肿瘤包膜是否完整；5、门静脉有无癌栓；6、肿瘤血供情况；7、肿瘤的病理分型；8、肝癌的病因控制。

随访及介入间隔期间治疗。一般建议第一次介入治疗后3-6周时复查CT和/或MRI、肿瘤相关标志物、肝肾功能和血常规检查等；若影像学检查显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶，可暂时不做肝介入治疗。

至于后续介入治疗的频率应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访时间可间隔1-3个月或更长时间，依据CT和/或MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次进行TACE治疗。目前主张综合肝动脉化疗栓塞术治疗，即肝动脉化疗栓塞术联合其他治疗方法，以达到控制肿瘤、提高病人生活质量和让病人带瘤长期生存。

介入颗粒性栓塞剂的应用：包括标准化明胶海绵颗粒、聚乙烯醇颗粒、微球、药物洗脱微球等。常规使用标准化明胶海绵微粒与碘油联合。药物性洗脱微球（DEB）是一种新的栓塞剂，可携带化疗药物。文献报道其在肿瘤客观有效率及总获益率方面具有优势。但是，也有文献报道结果显示两种方法治疗肝癌的疗效无显著性差异。

为了提高介入治疗肝肿瘤疗效和减少复发，应该积极采取联合治疗。1.序贯消融：先行介入治疗，术后1-4周内加用射频或微波消融；2.同步消融：在介入治疗时，同时给予射频或微波消融，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤；3.重视局部加局部治疗和局部联合全身治疗；4.介入联合放射治疗：主要指门静脉主干癌栓、下腔静脉癌栓和局限性大肝癌介入治疗后的治疗；5.肝动脉化疗栓塞术联合II期外科手术切除。大肝癌或巨块型肝癌肝动脉化疗栓塞术治疗后缩小并获得手术机会时，推荐外科手术切除；6.介入联合全身治疗：包括联合分子靶向药物、放射免疫靶向药物、基因治疗、免疫治疗及全身化疗等。