中药和食品中非法添加化学药品新趋势及监管对策

2023-01-08胡青

中国食品药品监管 2022年3期

关键词：化学药品保健食品靶向

胡青

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

孙健

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

季申*

上海市食品药品检验研究院

国家药品监督管理局中药质量控制重点实验室

近年来，随着人民生活水平和健康意识逐渐提高，中药和保健食品因其原料天然性、不良反应较化学药品少，日益受到公众青睐。而少数不法分子为增强其功效、牟取暴利，在中药、保健食品及普通食品中非法添加化学药品，严重危害食品药品安全。

由此，非法添加化学药品行为一直以来是我国食品药品监管部门严厉打击的重点。《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[1]明确指出：“强化中成药质量监管及合理使用，加强上市产品市场抽检，严厉打击中成药非法添加化学品违法行为。”同时，我国《食品安全法》[2]规定：禁止生产经营用非食品原料生产的食品或者添加食品添加剂以外的化学物质和其他可能危害人体健康物质的食品；生产经营的食品中不得添加药品，但是可以添加按照传统既是食品又是中药材的物质。因此，打击非法添加化学药品迫切需要研究其规律特点，发展以“发现问题为导向”的监管模式，为监管提供“鹰眼”，让非法添加化学药品无所遁形。

本文总结梳理近20年我国非法添加化学药品的监管现状和技术发展，在总结成效的基础上，比较国际相关监管模式和理念，提出与时俱进、坚持技术创新和模式创新、强化科学的监管策略，以应对非法添加化学药品的新趋势、新问题和新挑战，全面保障食品药品安全。

1 非法添加化学药品的危害和特点

1.1 非法添加化学药品的危害

1.1.1 非法添加化学药品对消费者的健康造成重大威胁

非法添加的化学药品，其自身具有一定的毒副作用，如果同时在服用治疗药物，可能会产生相互作用或作用叠加，危及生命。如减肥类产品中常检出食欲抑制药西布曲明、泻药酚酞、利尿剂呋塞米、中枢兴奋剂芬氟拉明等，其中西布曲明因为严重的心脑血管不良反应，已在中国、美国、欧盟等国家和地区先后退市[3]。

1.1.2 新型结构衍生物具有不可预知的安全风险

新型结构衍生物通常是在上市药品的结构上进行局部基团改造，缺乏全面的毒理和安全性研究，会带来不可预知的安全风险。如西地那非、他达拉非等PDE-5 抑制剂的衍生物已报道有100 多种，笔者团队曾在中药和食品中检出了30 余种该类衍生物，其中95%未见安全性研究，将对消费者带来巨大的未知健康风险。

1.2 非法添加化学药品的特点

非法添加化学药品具有情况复杂、动态变化的特点：①同时添加多种化学药品，笔者团队曾在某宣称抗风湿功效的产品中检出多达12 种非法添加的化学药品；②同时添加多种功效类别的化学药品，如宣称抗疲劳类功效产品中检出壮阳、抗炎、麻醉等功效的化学药品；③随意添加化学药品，且剂量高低不等；④抗疲劳、减肥、降血糖等功效类别的产品非法添加化学药品的检出率高，部分案件样品检出率高达90%以上。

近年来，非法添加化学药品的方式越来越隐蔽，主要以添加标准以外的成份或新型结构衍生物来规避检测，对监管部门快速发现、精准打击不法行为不断提出新挑战。

2 我国非法添加化学药品的监管现状

2.1 检测标准体系基本形成

2.1.1 形成以药品、食品补充检验方法为主的检测标准体系

针对中成药和保健食品检测，我国陆续出台了10 余项药品补充检验方法，涵盖了9 种功效、90 余种化学药品，包括：增强性功能抗疲劳、减肥、降血糖、降血压、镇静安神改善睡眠、解热镇痛抗风湿、止咳平喘、抗抑郁、抗癫痫类。上述标准适用范围仅针对中成药和保健食品，检测基质、化合物较少，主要采用薄层色谱法、高效液相色谱法等检测技术。

2.1.2 食品领域已出台10余项相关食品补充检验方法

涉及增强性功能抗疲劳、减肥降脂、解热镇痛、降血糖和α-受体阻断剂等5 类功效，共计233 种化合物。相较于药品补充检验方法，食品补充检验方法类别较少，但每类检测的化合物种类大大增加，采用的检测技术也以液相色谱-质谱联用为主。

2.2 打击非法添加化学药品行为取得成效

2.2.1 开展多次专项加强非法添加监督抽检和整治

2013年，原国家食品药品监督管理总局开展打击保健食品“四非”专项行动，在全国范围内形成打击保健食品生产经营违法违规行为的高压态势，对保健食品市场进行整治、惩处、规范，促进保健食品生产经营秩序的好转。专项行动中笔者团队共收检643 批样品，检出不合格261 批，不合格率高达40.6%。此外，国家和地方监管部门还开展了药品“两打两建”专项行动、GNC 专项、315 涉嫌非法宣传功效专项、压片糖果专项、匹可硫酸钠专项、暗示功效专项等整治行动。

2.2.2 逐步鼓励开展非标物质筛查及新型可疑添加物的探索性研究

2019年起国家市场监督管理总局连续两年组织食品保健食品非法添加和虚假宣传专项整治抽检监测工作。笔者团队通过广谱高通量筛查和结构确证，发现2 批宣称抗疲劳功效的咖啡中添加新型那非类衍生物3- 羟丙基去甲他达拉非；2020年发现1 批宣称减肥功效的压片糖果中添加利尿剂托拉塞米。

2.2.3 非法添加化学药品检出率大幅降低，由系统性高发性向偶发性隐蔽性转变

2004年笔者团队在“非法滥用药物调研”摸底检测工作中，检测207 批样品，检出阳性样品（含新型化合物结构推测）197 件，合格率仅为5%；2008年检测的相关产品544 件（不含案件），检出阳性样品（含新型化合物结构推测）82 件，合格率上升至85%；2020年共检测相关产品410 件（不含案件），合格率达到98%。多年严格监管，经国家批准上市的正规中药和保健食品中非法添加化学药品行为得到了有效控制。

2.3 实现全面监管尚有差距

2.3.1 标准体系有待扩充完善

目前，相关标准覆盖的功效种类还存在空白，如“聪明药”中涉嫌添加中枢兴奋类药物[4]。基质适用范围方面，药品标准和食品标准的基质适用范围互不兼容，尤其是无批准文号产品难以认定基质类型。检测化合物方面，现有标准仅针对标准指定的化合物检测列表进行靶向检测，且更新不及时，造成对新型非法添加化学药品的监管滞后。

2.3.2 判定标准亟须增加和更新

《保健食品中可能非法添加的物质名单（第一批）》[5]仅包括药品补充检验方法中部分化合物。而食品补充检验方法仅为检测方法标准，对检出结果无法直接判定。因此，相关判定标准亟须增加和更新以符合非法添加化学药品的发展趋势。

2.3.3 检测新方法新技术有待进一步推广应用

面对非法添加化学药品复杂性的特点，现有标准中检测方法局限于薄层色谱、高效液相色谱和三重四极杆质谱法，而高分辨质谱法应用较少，应对多成份、多功效类别、含量随意等情况传统检验效率低下，且质谱定性信息不够精确丰富，不利于新型非法添加化学药品的结构鉴定。

2.3.4 新型非法添加化学药品等检测标准未包括的化合物有待监管重视

由于缺乏非靶向高通量筛查的检测理念，检测方法多以靶向检测为主，难以发现新型非法添加化学药品，且缺乏发现新型非法添加化学药品后的处置规则，执法监管依赖《保健食品中可能非法添加的物质名单（第一批）》，名单之外的非法添加化学药品难以及时处置。

2.4 新技术储备为监管提供支撑

2.4.1 开发自建方法弥补检测标准的局限性和滞后性

近年来，国内外报道越来越多地关注四级杆-飞行时间质谱（Q-TOF）[6-8]、离子阱- 飞行时间质谱（IT-TOF）[9]、四级杆/静电场轨道阱质谱（Q-Orbitrap）[10]等高分辨质谱建立高通量筛查方法，涉及抗疲劳、解热镇痛抗风湿、减肥、抗痛风、降血压等功效，结果表明上述方法可监测标准外的非法添加化学药品情况。

2.4.2 创新发展非法添加化学药品发现技术为监管提供强有力支撑

经过多年努力，笔者团队创建了30 余套涉及多个功效类别的定性定量方法[11-28]，并基于高效液相色谱-高分辨质谱法形成了广谱高通量筛查平台，覆盖化合物近千种。转化制订了食品补充检验方法5 项。通过非靶向广谱筛查在监督抽检、标准制订、应急保障、案件处置、技术服务等方面发挥了重要作用。

3 国内外非法添加化学药品监管对比

3.1 国内外相关标准的比较

3.1.1 我国检测标准体系处于国际领先

我国发布的相关标准涉及的功效类别和化合物均为国际上最多，共200 余种化合物，为监管提供了有力的依据。在国际上，相关标准方法较少，多为各国和地区实验室自建方法，《美国药典》通则〈2251〉[29]是较为明确的非法添加化学药品的检测标准，其中对增强性功能类列出64 种检测化合物。

3.1.2 我国标准采用的主要技术与国际接轨

药品补充检验方法中薄层色谱、高效液相色谱等方法较多，辅以质谱法确证，检测化合物种类受到限制。近些年制订的食品补充检验方法，三重四极杆质谱法得到普及，可测化合物种类和灵敏度得到极大提升。而国外相关实验室自建方法技术手段以高效液相色谱法、高效液相色谱-质谱法和气相色谱-质谱法为主，《美国药典》通则〈2251〉[29]附录A 列出增强性功能类化合物的6 种定性检测方法包括：高效液相色谱-紫外法、高效液相色谱-质谱法、高效薄层色谱法、原位电离质谱法、核磁共振法和生物测定法。

3.2 国内外监管模式的比较

3.2.1 国际上非法添加化学药品标准较为全面，或不依赖标准，未标注的化学成份均属监管范围

与我国较为类似的新加坡等国家和地区，植物类产品可作为药品，也可作为保健食品管理，新加坡法规Poisons Act中[30]列出了非法添加物质列表，注明西地那非、他达拉非、西布曲明等常见非法添加物的活性衍生物均不得添加。而美国等国家和地区多作为膳食补充剂进行管理，如美国食品药品监督管理局通过上市后监管来识别膳食补充剂中不安全或未标注的化学成份，包括审查不良事件报告和消费者投诉、检查生产企业和筛查进口产品等措施[31-33]。

3.2.2 我国对非法添加化学药品主要依赖检测标准

中药和保健食品均采取全产业链监管模式，上市前均需经监管部门审批或备案，生产过程需符合GMP 管理要求，较国外膳食补充剂监管更加严格；而普通食品监管则与国外膳食补充剂较为类似。但各类产品上市后针对非法添加化学药品的监管存在主要依赖检测标准，且对标准未覆盖的化合物添加关注仍有不足。

3.3 国际检测标准和理念的启示

《美国药典》通则〈2251〉[29]提出非靶向筛查和定期增加检测化合物名单的理念，建议检测时首先使用非靶向方法发现可疑化合物，然后再用靶向方法确认，并通过不断更新方法和化合物名单将非靶向方法转换为靶向方法。笔者团队制订的食品补充检验方法《食品中那非类物质的测定》[34]引入了高分辨质谱法，为非靶向模式的应用提供了技术基础。除此以外，国内其他标准采用的三重四极杆低分辨质谱靶向检测，仅局限于标准中列出的化合物，难以发现非标化合物。

此外，鉴于非法添加化学药品的复杂性和标准的滞后性，建议遇到检出标准外的非法添加化学药品时，紧急情况下，检测实验室在对自建方法确认的前提下，出具非标化合物的检测报告。

4 非法添加化学药品呈现的新趋势

笔者团队基于千余种化合物的广谱高通量筛查平台及非靶向模式监测，发现了非法添加化学药品呈现出一些新问题新趋势，结合文献报道，主要包括以下几点。

4.1 隐蔽添加新型结构衍生物

非法添加新型结构衍生物以规避检测标准。如减肥类化合物西布曲明出现N-单去甲基西布曲明、N,N-双去甲基西布曲明、苄基西布曲明、豪莫西布曲明、氯代西布曲明等结构衍生物；抗疲劳类化合物西地那非、他达拉非、伐地那非等更是出现了上百种结构衍生物，近三年来国内外文献就报道了羟基卡巴地那非[35]、3-羟丙基去甲他达拉非[36]、N-苄基他达拉非[37]、去甲基哌嗪基丙氧基西地那非[38]、二硫代丙基卡巴地那非[39]、二甲基硫代卡巴地那非[40]、2-三乙基甲基他达拉非[41]、丙氧苯基去甲红地那非[42]、二乙氨基前他达拉非[43]等多种衍生物。这些衍生物结构新颖，变化多端，发现和鉴定的难度大。

4.2 利用药物新适应症或副作用等新功效隐蔽添加

规避化学药品的临床常用功效，以发挥化学药品新增加的适应症或副作用为目的进行非法添加。笔者团队采用非靶向广谱高通量扫描技术结合精确质谱信息匹配，发现了以下情况：抗抑郁药物氟西汀，具有中枢兴奋的作用，可抑制食欲，添加于减肥产品中；利尿剂托拉塞米、降血脂药物泛硫乙胺，添加于减肥产品中；降血压药物普萘洛尔，用于对抗其他药物产生的心血管副作用，添加于各种功效类型产品中。

4.3 胶囊壳、赠品等新的产品部位中隐蔽添加

将化学药品添加到常规检测中不关注的产品部位是目前非法添加化学药品的新趋势。如胶囊剂的常规检测多针对胶囊内容物，对胶囊壳关注较少。由笔者团队开发的专属前处理技术，多次在胶囊壳中发现非法添加诺氟沙星、环丙沙星等情况。此外，通过全方位的产品筛查，还发现了产品正品中无添加化学药品但赠品有添加、同一包装中仅个别片剂或胶囊有添加等多种隐蔽方式。

4.4 添加天然活性物质

具有功效活性的部分天然化合物在中药和保健食品中常被检出。这种情况判定其为处方成份或是人为非法添加难度较大。如宣称减肥功效的样品中检出咖啡因，宣称抗疲劳功效的样品中检出育亨宾，宣称解热镇痛功效的样品中检出罗通定、青藤碱，宣称止咳平喘功效的样品中检出茶碱，宣称改善睡眠功效的样品中检出褪黑素，宣称降血脂功效的样品中检出烟酸、洛伐他汀等。

添加标签中未标注的植物成份用以增强功效。如宣称减肥功效的产品中添加番泻叶、大黄、决明子，增强泻下作用；宣称抗疲劳功效的产品中添加淫羊藿，增强壮阳作用；宣称解热镇痛功效的产品中添加延胡索，增强止痛作用。

4.5 无批准文号产品呈现非法添加化学药品高发态势

无批准文号产品是非法添加化学药品监管薄弱区。该类产品销售渠道多为网购、讲座、旅游等推销手段，为监管薄弱地带。其中非法添加化学药品呈现添加化合物多、功效不定、含量随意等特点更加突出。此外，普通食品不似中成药和保健食品需审批后方可上市销售，近年来也出现了非法添加化学药品的行为，并通过暗示功效吸引眼球并作为销售卖点。如在暗示减肥功效的话梅、酵素等食品中检出泻药匹可硫酸钠。

5 应对新趋势的策略建议

5.1 发展以“发现问题为导向”的监管模式

5.1.1 鼓励以问题为导向的探索性研究，改变按标准判定的状态

《中国药典》2020年版凡例[44]中规定“任何违反GMP 或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》未检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。”新趋势下仅按补充检验方法和《保健食品中可能非法添加的物质名单（第一批）》等标准判定不合格样品，已不能完全满足监管需求，需要鼓励检验机构发现问题、监管部门针对问题制订新标准新措施。

5.1.2 广泛采用非靶向筛查模式发现问题

对于非法添加化学药品，不能采用常规思路检测，需要加强非靶向筛查。笔者团队应用非靶向筛查质谱技术锁定可疑化合物，再通过总结归纳质谱裂解规律，寻找共性和差异离子碎片，预测新型衍生物结构，辅以对照品比对或核磁等手段进行结构确证，发现并鉴定了30 余个那非类新型结构衍生物，如国际首次发现的抗疲劳类新型结构衍生物羟基卡巴地那非[35]。

5.1.3 监管部门有待针对潜在风险明确风险处置规则

风险处置规则应包括新型非法添加物处置规则、非法添加物质“黑名单”定期或应急修订规则、天然活性化合物风险评估规则、网络和讲座等销售渠道产品抽检规则、产品基质类型无现行标准适用的检验规则等，这些规则的制订对于基层检测、执法更具可行性。

5.2 推行广谱筛查、精准检测的模式和理念

5.2.1 推广普及高分辨质谱检测技术

目前食品补充检验方法中多采用三重四极杆质谱法，仅针对相应功效类别的标准规定检测的化合物，检验耗费对照品等资源较多，数据处理效率低下。高分辨质谱具有精确性和智能化优势，通过与预先建立的化合物质谱库精准匹配，大大提升靶向检测的检验效率；采用非靶向模式时，可快速锁定可疑化合物，有助于鉴定新型非法添加化学药品。

5.2.2 倡导先非靶向广谱筛查、后针对性精准定量的检测理念

先进行非靶向广谱筛查，充分发挥高分辨质谱定性准确的优势，筛查检测标准中化合物种类及初步定量，捕获检测标准外跨功效添加化合物，鉴定新型结构衍生物。而后再针对检出的化合物精准检测，充分发挥三重四极杆质谱定量精准的优势。前后两种检测方式各自发挥最大优势，节约检验资源，提升检验效率。

5.3 健全非法添加物质“黑名单”

5.3.1 尽快制定更全面的非法添加物质“黑名单”并定期更新

2012年发布《保健食品中可能非法添加的物质名单(第一批)》，该名单仅包括部分药品补充检验方法中的化合物，已不能满足监管需求。按照《食品安全法》规定，凡是在中药和保健食品，乃至普通食品中检出合成药物及其衍生物，均应判定为不合格产品。但实际监管中，受限于食品补充检验方法非限量标准，往往难以做出判定。针对此问题，应加快制订非法添加物质“黑名单”，将现行药品、食品补充检验方法中涉及的化合物纳入；建立非法添加化学药品数据库，汇总统计国内各检验机构发现的新非法添加物，应急或定期修订非法添加物质“黑名单”，全面围堵安全风险。

5.3.2 针对天然活性化合物非法添加，需精准定量结合风险研判

笔者团队在某灵芝胶囊中检出烟酸13.5～52.4 mg/kg，与其原料赤芝浸膏粉含量相当，综合判定为天然来源；在食品保健食品非法添加和虚假宣传专项整治抽检监测工作中检出4 批样品含咖啡因，含量接近于临床药物含量，且其标签成份均未见有含咖啡因，综合判定为人为非法添加。

5.4 制定更严格、全面检验标准

5.4.1 尽可能扩大化合物库监测安全风险，将技术储备不断落地为法定标准，使监管和检验有法可依、有标可用

笔者团队在前期的自建方法体系基础上，通过风险监测，发现了抗疲劳、减肥、降血糖等类别非法添加的新情况，及时将技术储备转化落地，制订了食品补充检验方法《食品中西布曲明等化合物的测定》《食品中去甲基他达拉非和硫代西地那非的测定》《食品中那非类物质的测定》和《食品中二甲双胍等非食品用化学物质的测定》，健全了非法添加检验标准体系。

5.4.2 应对突发安全风险，建立法定标准应急制修订制度

2018年笔者团队在协助广西-东盟食品检验检测中心在重大案件中发现2-羟丙基去甲他达拉非，应急制定了食品补充检验方法《食品中那非类物质的测定》。2021年《食品中那非类物质的测定》根据风险情况再次修订，计划纳入笔者团队和国内其他检验机构新发现的3-羟丙基去甲他达拉非、羟基卡巴地那非等化合物。

5.4.3 加强顶层设计，制订标准发挥倒逼和震慑作用，使监管走在风险前面

不法分子规避监管意识较强，添加标准外的化学药品，而标准研制和批准耗时较长，可能会导致检验标准滞后。因此需提升检验标准的超前思维，尽可能扎牢法网，关注潜在可能的安全风险，使倒逼作用更加全面。笔者团队应急制订《食品中那非类物质的测定》时，纳入了市场上可能添加的90 种那非类化合物，倒逼生产企业真正树立“零添加”意识，震慑绝大多数违法行为，对净化市场发挥了重大作用。