45 例新型冠状病毒性肺炎患者肝功能损伤情况的临床分析

欧 渤，姚志广，李宇峰，刘国军，李国斌，茹志成（东莞市第八人民医院，广东东莞 523320）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球范围内的流行对人民的健康造成极大威胁。2020 年1 月20 日，该疾病被纳入《中华人民共和国传染病防治法》规定的乙类传染病，并对其采取甲类传染病预防的控制措施。此次大流行的新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属的冠状病毒，发病前期传染性较强[1]。COVID-19 最初的表现为呼吸系统受累，包括发热、咳嗽、憋气、乏力等[2]。许多报告表明超过一半的COVID-19 患者尤其是重症患者表现出不同程度的肝脏损伤[3-4]。此外，对1 例死于COVID-19 患者的肝脏标本进行病理学研究，结果显示患者肝脏呈中度微泡性脂肪变性及轻度肝小叶、门脉损害[3]。我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》明确指出：COVID-19 患者肝细胞变性、灶性坏死伴中性粒细胞浸润，肝血窦充血，汇管区见淋巴细胞和单核细胞浸润及微血栓形成，胆囊高度充盈，胆囊黏膜上皮脱落，肝脏和胆囊新型冠状病毒核酸检测可见阳性。综上，COVID-19 侵袭可能造成一定程度的肝损伤，但肝损伤临床特征尚未明确。本文对我院收治确诊的45 例COVID-19 患者的临床资料进行分析，总结COVID-19 相关肝损伤的临床特征，以期为此类患者的临床管理及决策提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2022 年2 月28 日至3 月24 日我院收治的确诊COVID-19 患者45 例，其中男24 例，女21 例；年龄1～69 岁，平均（39.1±19.2）岁；住院期间最高体温（38.5±0.7）℃；平均住院时间（10.2±7.5）d；从发病到就诊时间为（2.6±1.2）d ；伴有基础疾病18 例，其中基础肝病8 例、冠心病5 例、糖尿病3 例、高血压2例；轻型、普通型、重型、危重型分别为31、9、5、0 例；首发症状咳嗽19 例，发热17 例，乏力3 例，咳痰、头身痛各2 例，腹泻、咽喉痛/干、鼻塞流涕各1 例。

1.2 诊断标准

结合流行病学史和临床表现符合中华人民共和国国家卫生健康委员会公布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第九版》疑似病例标准，同时具备病原学或血清学证据：新型冠状病毒检测为阳性，对未接种新型冠状病毒疫苗者新型冠状病毒特异性IGM 和IGG抗体均为阳性者[5]。排除标准：其他常见呼吸道病毒检测阳性。

1.3 肝功能指标

肝功能异常被定义为血清中以下肝酶升高：谷丙转氨酶（ALT）＞40 U/L，谷草转氨酶（AST）＞40 U/L，γ-谷氨酰转移酶（GGT）＞49 U/L，碱性磷酸酶（ALP）＞135 U/L，总胆红素（TBIL）＞17.1 mol/L。我们将ALT/AST 超过3×ULN（upper limit unit of normal）或ALP/GGT/TBIL 超过2×ULN 定义为肝功能指标严重升高，满足其中一项定义为肝损伤[6-7]。

1.4 临床分型

根据《中华人民共和国国家卫生健康委员会公布的新型冠状病毒肺炎诊疗方案试行第九版》定义的轻型、普通型、重型、危重型进行定义。本研究将轻型及普通型归为轻症组，将重型及危重型归为重症组。

1.5 统计学处理

采用 Graphpad prism 9 软件，计数资料采用χ2或校正χ2检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 COVID-19 患者肝功能变化

45 例患者中29 例（64.4%）出现肝功能异常，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL 升高的患者分别占57.8%、46.7%、28.9%、24.4%、22.2%；21 例（46.7%）出现肝功能损伤，其中ALT、AST、GGT、ALP、TBIL严重升高的患者分别占40.0%、44.4%、26.7%、17.8%、15.6%。

2.2 COVID-19 患者肝功能与临床分型的关系

45 例患者中轻型、普通型、重型、危重型出现肝功能损伤分别有10、6、5、0 例。重症组出现肝功能损伤的比例明显高于轻症组（100.0%vs40.0%，P＜0.05），两组患者肝功能指标ALT、AST、TBil、ALP 水平差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 COVID-19 患者肝功能与临床分型的关系 （例）

2.3 COVID-19 患者肝功能与性别的关系

COVID-19 男性患者肝损伤发生率为50.0%，女性患者为42.9%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 COVID-19 患者肝功能与性别的关系 （例）

2.4 COVID-19 患者肝功能与肝脏基础疾病的关系

45 例患者中8 例有肝脏基础疾病，其中乙肝表面抗原阳性5 例，酒精性肝硬化2 例，丙型肝炎病毒1例。有基础肝病 COVID-19 患者肝损伤发生率高于无基础肝病COVID-19 患者（87.5%vs37.8%，P＜0.05），见表3。

表3 COVID-19 患者肝功能与有/无基础肝病的关系 （例）

2.5 COVID-19 患者肝功能与年龄的关系

年龄＜18 岁有25 例，≥18 岁20 例，二者肝损伤发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 COVID-19 患者肝功能与年龄的关系

2.6 肝功能转归

所有患者肝功能各指标随原发疾病的好转逐渐恢复正常。出院时19 例患者肝功能完全恢复正常，2例属于肝功能异常范围。

3 讨论

COVID-19 患者的主要临床表现为发热、干咳、乏力，其中部分患者以鼻塞、流涕、咽痛、嗅觉味觉减退或丧失、结膜炎、肌痛和腹泻等为主要表现。据报道COVID-19 患者损伤可累及肺脏、脾脏、肺门淋巴结、骨髓、心血管、肝胆、肾脏等多处器官。COVID-19 相关肝损伤是指在疾病进展和治疗过程中无论患者是否患有肝病而发生的任何肝脏损害[8]。国内最大的COVID-19相关肝损伤队列研究包含1 099 例COVID-19 患者，发现部分患者出现肝功能异常，具体表现为21.3%患者ALT 升高和22.2%患者AST 升高[9]。另一项研究对深圳417 例COVID-19 患者进行分析，发现入院时患者肝功能检查异常和肝功能损伤发生率分别为41.0%和5.0%；在进行规范治疗后，随访发现肝功能异常和肝损伤患者的比例均较前增加，进一步表明COVID-19会导致疾病相关性肝损伤[10]。国外一项研究发现，5 700 例COVID-19 患者AST 异常比例为58.4%，ALT异常的比例为39.0%[11]。肝功能不全与COVID-19 患者的预后密切相关，据相关统计COVID-19 大流行中，14%～53%患者出现肝功能不全，危重症患者发生COVID-19 相关性肝损伤的病死率较高[12]。Huang 等[13]研究表明，在重症监护病房的13 例COVID-19 患者中8 例AST 升高；而在普通病房28 例患者中7 例AST升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。

COVID-19 相关性肝损伤可能是由肝细胞的病毒感染直接引起的，约2%～ 10% COVID-19 患者出现腹泻，粪便和血液样本中检测到SARS-CoV-2 RNA，这一证据表明肝脏中存在病毒的可能性[14]。有学者根据病理活检结果表明SARS-CoV 在靶细胞中复制并随后感染上呼吸道，同时病毒通过诱导肝细胞凋亡这一途径导致肝脏受损[15-16]。有研究表明抗病毒类药物及抗生素均可能会导致肝损伤[17]，但患者大部分治疗是联合用药，本研究很难探明肝损伤是否由药物导致。慢性肝病在全球范围内发病率居高不下，包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝和酒精相关肝病在内的肝病影响着中国约3 亿人。鉴于此，需要仔细评估不同基础肝脏状况对COVID-19 患者伴随的肝损伤的影响[18]。本研究45 例患者中，8 例有肝脏基础疾病，其中6 例发生肝功能损伤，肝损伤发生率为87.5%，无基础肝脏疾病患者肝损伤发生率为37.8%，有基础肝病 COVID-19 患者肝损伤发生率高于无基础肝病COVID-19 患者（P＜0.05），说明肝脏基础情况差的COVID-19 患者更容易发生肝损伤。推测其原因可能是慢性肝病患者的全身免疫功能低下，与SARS-CoV-2共同感染后造成持续性肝损伤[3]。另外也有相关研究证明COVID-19 患者在肺部受损后导致缺氧性肝损伤的产生，其损伤程度与疾病严重程度相关[19-20]。本研究45 例患者中轻型、普通型、重型、危重型患者出现肝功能损伤分别有10、6、5、0 例，重症组出现肝功能损伤的比例明显高于轻症组（P＜0.05），ALT、AST、TBIL、ALP 指标亦高于轻症组（P＜0.05）。本研究也对不同性别和年龄段的COVID-19 患者肝损伤情况进行比较，未发现有明显差异。

综上，COVID-19 患者肝功能损伤可能与原发疾病严重程度、伴有的肝脏基础疾病有关，为研究COVID-19 造成多器官损伤提供了一定依据。在疾病进展中积极治疗原发疾病，同时予以合理保肝治疗，肝损伤随着原发疾病的好转可逐渐恢复。