1例以心律失常伴心力衰竭为首发症状的遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病诊断与治疗

米柯霖，曹新冉，苑海涛，，孙永乐

1 山东大学临床医学院，济南 250100；2 山东省立医院心内科

淀粉样变心肌病（CM）是一种由淀粉样纤维沉积在心肌细胞外而引起的严重进行性浸润性疾病［1］。该病起病隐匿，早期常无特异性症状，如果临床医生对该病认识不足则会导致误诊或漏诊。CM患者明确诊断时多已进入终末期，常并发心力衰竭（简称心衰）、心绞痛、心律失常等，治疗难度大，预后差，确诊后的中位生存期仅为6个月［2-3］。临床上CM大多数（>95%）由轻链淀粉样变性（AL 型）或转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR 型）引起，仅少数由血清淀粉样蛋白A 淀粉样变性（AA 型）和载脂蛋白A1淀粉样变性（ApoA-1 型）引起［4-6］。本研究对1 例以心律失常伴心衰为首发症状的遗传型转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）患者的临床资料进行回顾性分析，同时复习相关文献，对本病的诊断要点、鉴别要点及治疗原则等进行探讨，为临床医师提高对该病的认识提供依据。

1 临床资料

患者女，75岁，因“发作性胸闷、憋喘、气短6年，加重14 d”收入院，既往白内障病史。患者6 年前活动时出现胸闷、憋喘、气短，无胸痛及肩臂不适，无恶心呕吐，无咳嗽和发热；曾在当地医院以“心衰、心房颤动”住院，给予药物治疗后好转出院，长期规律服用托拉塞米、匹伐他汀钙、华法林、地高辛、比索洛尔、氯化钾缓释片等。患者近14 d出现胸闷、憋气症状加重，活动耐量明显下降，为进一步诊治于2021年5 月26 日以“心肌病”收入山东省立医院心内科。查体：体温37.1 ℃，脉搏76 次/分，呼吸20 次/分，血压132/81 mmHg，神志清、精神可；听诊双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音；心律不齐，第一心音强弱不等；腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及肿大，肝肾区无叩痛，双下肢中度凹陷性水肿。心电图检查结果：肢体导联低电压、心房颤动，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、Ⅴ4～Ⅴ6ST-T 改变。心脏超声检查结果：左心房内径（LA）4.21 cm，右心房内径（RA）4.92 cm，左心室舒张末期内径（LVED）3.92 cm，右心室舒张末期内径（RVED）1.99 cm，室间隔（IVS）1.27 cm；左心耳口处探及一约2.70 cm×2.27 cm 的中高回声团块，位置固定，未完全堵塞左心耳口；下腔静脉内径2.38cm，平静呼吸塌陷率21%；室壁运动分析显示右心室心肌轻度增厚，心肌舒张运动减低，左心室各段心肌普遍增厚，回声增强；左心室射血分数（LVEF）53%；彩色多普勒血流图显示二尖瓣探及中度反流信号，三尖瓣探及轻中度反流信号，最大压差（PGmax）39 mmHg，估测肺动脉收缩压约44 mmHg（OSID码图1）；诊断意见：心肌病变（淀粉样变性？），左心耳占位（血栓？肿瘤？），二尖瓣中度反流，三尖瓣轻中度反流，肺动脉高压。5 月13 日外院检查血清游离轻链阴性、免疫固定电泳免疫分型电泳阴性。入院诊断：心肌病变（CM？），左心耳占位（血栓？），心房颤动，心功能Ⅲ级（NYHA分级）。

患者入院时心功能差，给予利尿、新活素持续微量泵入改善心功能，华法林抗凝，比索洛尔控制心室率，以及其他对症治疗。住院起始加用沙库巴曲缬沙坦以改善心肌重构，因患者服用后血压偏低，后停用。患者有胸闷症状，心电图示肢体导联低电压、心房颤动，心脏超声提示双房增大、左心室正常、室间隔及左心室心肌增厚、心肌舒张受限，服用沙库巴曲缬沙坦血压降低较多，考虑其CM 可能性大。完善相关检查，血常规：血红蛋白113 g/L，血小板374×109/L；肝功生化血脂：谷氨酰转酞酶95 U/L，超氧化物歧化酶110 U/mL，前白蛋白7.47 mg/L，总蛋白56.0g/L，白蛋白33.6 g/L，尿素氮/肌酐124.54，尿酸562µmol/L，肾小球滤过率89，C 反应蛋白14.63 mg/L，磷1.54 mmol/L，乳酸脱氢酶261.60 U/L；再次复查游离轻链+免疫球蛋白阴性，糖化血红蛋白（HbA1c）6.70 %；凝血六项：凝血酶原时间16.80 s，凝血酶原时间活动度56.00%，凝血酶原标准化比率1.51INR，纤维蛋白原5.02 g/L；BNP+心梗三项：血清肌钙蛋白T（HS-TNT）83.60 pg/mL，N 端B 型钠尿肽原（NT-proBNP）2 729.00 pg/mL；尿常规、尿本周蛋白、HLA-B27、抗核抗体谱、类风湿指标、血管炎抗体等均未见异常。

再次请专家会诊患者心脏彩超（OSID码图2）较入院时有如下改变：下腔静脉内径2.38 cm，平静呼吸塌陷率21%；室壁运动分析显示右心室心肌轻度增厚，心肌舒张运动减低，左心室各段心肌普遍增厚，回声增强，心肌舒张收缩运动减低，心房心肌轻度增厚，回声增强，余基本同门诊超声；结果符合CM 超声表现，提示左心耳腔内血栓少量心包积液。胸+全腹（含盆腔）CT 平扫结果：符合双肺上叶间质性改变；双肺结节；双肺钙化灶；心影增大，心包积液；主动脉及冠状动脉硬化。心脏MR 平扫+增强结果：左心室内径（LV）48 mm，LA 51 mm、RA 24 mm、IVS（MR 与心脏超声因检查方式不同，结果会有误差，但在可接受范围内）20.2 mm，LVEF 48%；左心室各段心肌普遍增厚，以室间隔为著，最后约22 mm，心肌T1弥漫性不均匀增高，左心室各段心肌运动幅度减弱，以舒张功能减弱为主，心肌灌注扫描示左心室心内膜下心肌灌注延迟，局部见斑片状灌注缺损；延迟增强扫描，增厚的心肌全层可见弥漫斑点、斑片状及线样异常强化；结果提示心房增大、室壁增厚并异常强化，符合CM 的MR 表现，少量心包积液（OSID码图3）。血清游离轻链及免疫固定电泳阴性，排除AL 型CM，考虑ATTR-CM 可能性大。99mTc-焦磷酸盐（PYP）核素显像结果显示：心脏区域放射性分布异常增高，半定量分析示靶区/非靶区1.55，视觉评分2 分，CM 可能大（OSID 码图4）。基因 检测 结 果显 示：TTR 基因（C. 118G>A chr18：29172907 p）杂合突变。修正诊断：ATTR-CM，心房颤动，左心耳血栓，心功能Ⅳ级（NYHA 分级），白内障，轻度贫血。患者经治疗后胸闷症状明显缓解，于2021 年6 月9 日出院，出院后按时服用氯苯唑酸软胶囊及华法林、呋塞米、螺内酯、比索洛尔等，注意家庭监测血压心率等，建议其亲属行TTR基因检测。

2 讨论

淀粉样变性是一类临床疾病的总称，其可由30多种三级结构不稳定的前体蛋白引起，这些蛋白错误折叠并以不溶性淀粉样原纤维的形式聚集，进而沉积在器官和软组织的细胞外间隙［7］。CM 是蛋白质沉淀于心肌而产生的病变，可导致心肌细胞坏死和间质纤维化［8］。淀粉样变性的患病率存在地域差异，全球患者数量约为10 186 例，属于罕见疾病［9］。根据有无TTR 基因突变，ATTR-CM 又分为遗传型（ATTRm）和野生型（ATTRwt）。由于ATTR-CM 临床症状缺乏特异性、既往缺乏有效治疗手段，导致误诊率高、诊断延迟、患者预后差，因此更早地识别CM并给予相应治疗对于改善患者预后意义重大。以心脏症状首诊的ATTR-CM 较少，本文拟通过总结该ATTR-CM 病例的诊治过程，为临床医生尽早诊断该类疾病提供经验。

ATTR-CM 为常染色体显性遗传病，目前已知超过130 种基因突变可导致ATTRm，通常发病年龄≥60 岁，大多数患者年龄>70 岁。TTR 突变的ATTRCM 患者发病年龄为30～70 岁，除了有心脏表现外，可因淀粉样原纤维沉积在肾脏、眼睛、甲状腺、神经、消化道、腕管等而出现相应的临床症状。本研究病例以心房颤动、心衰为首发症状，既往有白内障病史。结合超声检查结果，需与各种原因导致的心肌肥厚鉴别：①高血压性心肌病：患者既往有高血压病史，右心室及心房肥厚不多见，心电图多为高电压，与本病例不符。②特殊病因所致的心肌肥厚，如CM、Fabry 病、心内膜纤维化、Loffler 心内膜炎、类癌综合征、代谢性心肌病等，结合患者病史患者无Fabry病、心内膜纤维化、Loffler 心内膜炎、类癌综合征等表现，可以排除。③肥厚型心肌病，需除外其他原因所致的心肌肥厚。

本例ATTR-CM 患者有如下特点：①老年女性。②既往白内障病史，无高血压病史。③HS-TNT轻度升高，NT-proBNP 明显升高，而CM 所致心衰的主要特点是心脏超声LVEF 正常或轻度异常，但NTproBNP 不合比例地升高［1］。④心电图显示心房颤动、肢体导联低电压、胸前导联电压与心肌肥厚程度不匹配，左心室壁厚增加和QRS 电压（其电压常降低）之间的不一致是CM 的典型表现，但CM 的这一特征敏感性较低，且不同病因导致低电压的发生率有显著差异，因此不存在QRS 低电压并不能排除CM，特别是在ATTRwt 患者中［10-12］。⑤心脏超声提示限制性心肌病表现，IVS 1.27 cm，左心室、右心室、右心房心肌增厚。⑥心脏MR 提示除双心房增大、左心室正常、心肌肥厚外，心肌灌注扫描示左心室心内膜下心肌灌注延迟，局部见斑片状灌注缺损，延迟增强扫描显示增厚的心肌全层可见弥漫斑点、斑片状及线样异常强化。本病例符合CM 的心脏表现，但血清游离轻链+免疫固定电泳两次均阴性，故可以除外AL-CM。根据《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识（2021）》中的指示，该患者最后行PYP 核素显像及基因检测，根据结果确诊为ATTR-CM。

ATTR-CM 诊治体会：①对于有心衰症状和（或）心肌肥厚和（或）心律失常就诊的患者，若心电图存在低电压或与心肌肥厚不匹配的低电压、类心梗样心电图、各种类型心律失常（特别注意心房颤动、心动过缓或传导阻滞），HS-TNT 持续低水平升高伴相对NT-proBNP 或BNP 中度升高，较低剂量ACEI/ARB/ARNI/β 受体阻滞剂不耐受时，需排除CM。②心脏超声同时存在心肌肥厚（左、右心室壁均可）、双心房增大、心室腔不大、LVEF 正常或轻度异常，心肌内颗粒样强回声、房室瓣增厚、房间隔增厚、少量心包积液以及限制性舒张功能异常、心尖保留症等高度提示CM 可能［13-14］，心脏磁共振T1相及钆延迟显像亦有相应的特征性改变［15-16］，临床医师要特别关注影像学检查的具体描述而非结论。③拟诊CM的患者需首先行血清游离轻链+免疫固定电泳，必要时行骨髓穿刺除外AL-CM。④心肌活检是CM 诊断的金标准，但因为是创伤性检查，患者往往不容易接受，PYP 核素显像具有高敏感度（82%）和高特异度（98.8%），可做为较理想的诊断手段［17］。⑤诊断为ATTR-CM的患者建议行TTR基因测序明确类型，并给予相应的遗传咨询。⑥对于心房颤动患者，CM本身就有极高并发全身性血栓的风险，故不论CHADS2评分如何，均应使用抗凝药物［18-19］。

综上所述，CM 需综合患者的症状、体征联合心脏超声、心脏MR 与心肌PYP 核素显像等特异表现进行诊断，虽然新技术使CM 的误诊率大大降低，但是临床对于晚期CM 仍无有效的治疗方法，因其病变的特殊性，选择药物时需要慎重并注意其不良反应。目前，我们仍需提高对该病的认识水平，并尽量做到早发现、早诊断、早治疗，以改善患者的临床症状和预后。