颅后窝开颅术后颅内感染危险因素及诊疗研究进展

向城卫 曾 春

开颅术后颅内感染(post-craniotomy intracranial infection,PCII)是指颅脑手术后多种病原微生物侵袭所致的颅内感染，主要包括术后脑膜炎、脑脓肿、硬膜下脓肿、硬膜外脓肿及更广泛或弥漫性感染,如化脓性脑膜炎、脑室炎等，是神经外科手术后常见的严重并发症之一。研究[1]显示，术前预防性应用抗生素的神经外科手术患者术后颅内感染的发生率为0.8%～7.0%，而术前未预防性应用抗生素者的发生率可达10.0%以上。开颅术后颅内感染患者病情重，治疗复杂且困难大，预后差，医疗费用明显增加[2]。各种颅脑手术后发生颅内感染的概率不同，发生率最高的是经颅后窝入路的开颅手术。Yao等[3]通过 logistic回归分析发现，颅窝区域开颅手术发生PCII的概率是其他部位的3倍。颅后窝是指颅底内面后部的凹陷区，是三个颅窝中最大且最深的一个，其解剖结构较其他部位复杂。尽管国内外对颅后窝开颅术后颅内感染进行了广泛的研究，但仍未能有效解决颅后窝比前颅窝等部位术后颅内感染发生率高的问题。本文着重对颅后窝开颅术后颅内感染的病原菌、危险因素、诊断和治疗进行综述。

1 颅后窝开颅术后颅内感染的病原菌

颅后窝开颅术后颅内感染的相关病原菌与前颅窝等其他部位无明显差异，最常见的是革兰阳性菌，但是致死率最高的是革兰阴性菌[4]。革兰阳性菌中常见的有耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，其中主要为耐甲氧西林葡萄球菌；革兰阴性菌中的鲍曼不动杆菌最多见 ，其次为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌[5]。虽然真菌性颅内感染发生率低，但也不容忽视，往往发生于免疫系统有缺陷的患者，致病菌中以白念珠菌最多见[6]。病毒性颅内感染病例少有报道。

2 颅后窝术后颅内感染的危险因素

开颅手术后颅内感染的危险因素可分为术前危险因素、术中危险因素、术后危险因素3类。术前危险因素主要包括：①术前接受化学治疗(简称化疗)或免疫抑制剂治疗；②高龄；③围手术期使用类固醇激素；④吸烟；⑤入院到手术时间≥7 d；⑥格拉斯哥昏迷评分<9分；⑦合并糖尿病。术中危险因素主要包括：①术中腰池引流；②术中失血量大；③手术时间>4 h；④异物植入。术后危险因素主要包括：①引流装置的数量和类型；②ICU持续气管插管时间；③深静脉置管；④住院时间≥30 d；⑤短时间内再次手术；⑥脑脊液漏；⑦引流置管时间>72 h；⑧气管插管时间≥2 d。

颅后窝部位的手术几乎均为择期手术，术前即便准备充分，感染率仍高于颅前窝等其他部位，这与颅后窝的解剖结构复杂、病变位置深、手术难度相对较大、手术时间较长、非手术区域暴露部位较多、血脑屏障受到破坏等密切相关[3]。颅后窝解剖结构较复杂，邻近乳突，术后易发生气颅，导致颅内感染；术前常需腰池引流，增加感染风险；病变位置较深，相比于其他手术入路，颅后窝手术入路对手术体位要求高，枕部肌层组织较厚、手术部位暴露困难，手术操作相对缓慢，故手术比其他部位手术时间长，手术区域暴露时间越长则发生感染的概率越高[3, 7]。颅脑手术中常用到明胶海绵、止血纱、骨蜡、异体骨、人工硬脑膜补片、肽链、液体明胶、颅骨固定系统等材料和装置，这些异物植入后破坏了局部微环境，并为病原菌的滋生提供附着点，使其容易逃避抗生素和机体自身免疫系统的杀菌作用[8]。颅脑手术缝合后难以行加压包扎，血性渗出较多，易发生脑脊液漏，这些渗漏可导致逆行性病原菌引起的颅内感染，液体渗漏的时间越长，发生感染的可能性就越大；此外，手术过程中的其他侵入性操作，包括气管插管、呼吸机和尿道插管等也会增加感染的发生风险[9]。因此，在确保手术质量的前提下尽量缩短手术时间，严密缝合防止脑脊液漏的发生，合理控制室外引流时间，减少不必要的引流管放置，合理缩短气管插管时间，合理减少异物植入等，对颅后窝开颅术后颅内感染的预防有积极的作用 。

3 颅后窝开颅术后颅内感染的诊断

脑脊液培养是诊断颅内感染的金标准，但脑脊液培养时间周期相对较长，标本易受污染，灵敏度相对较低，即使得到阴性结果亦不能排除存在颅内感染。颅脑手术前往往常规预防性应用抗生素，这使脑脊液培养假阴性率上升，给临床医师的准确判断增加了难度。因此，在脑脊液培养期间应结合其他诊断方法，以提高颅内感染诊断的灵敏度、特异度，增加时效性[10]。颅内感染确诊的标准为脑脊液中培养出阳性病原微生物。临床上常用的诊断标准为体温>38 ℃、出现头痛、呕吐、脑膜刺激征(颈强直、克尼格征和布鲁津斯基征)等症状或体征并排除其他原因，且至少包括以下条件之一：①在脑脊液常规检查中，白细胞计数增加、血糖水平降低、蛋白质水平升高；②在脑脊液涂片检查中观察到病原微生物；③脑脊液、血液、尿液病原菌抗原检测呈阳性；④从血液中培养出病原微生物；⑤病原微生物的血清免疫球蛋白M达到诊断水平或双份血清免疫球蛋白G增加至少4倍[11-12]。因此，如果怀疑患者出现颅内感染，除非其存在腰椎穿刺禁忌证[13](休克、颅内压升高、长时间癫痫发作、局灶性神经体征、凝血障碍，血小板减少等)，否则应尽早行腰椎穿刺取脑脊液进行相关检查以确诊。

由于脑脊液相关检查的阳性率低，其他传统指标和独立生物预测因子在诊断颅内感染方面也有着不可或缺的作用。降钙素原是降钙素的前肽，是无激素活性的糖蛋白。研究[10]结果表明，降钙素原可作为开颅术后早期颅内感染诊断的一个相对特异的指标，其具有良好的诊断灵敏度和特异度，对临床诊断颅内感染、指导临床医师采取必要的干预措施、改善患者预后、缩短住院时间和减少经济负担具有重要意义。此外，血CRP、胆碱酯酶、尿酸、NF-κB、IL-6、IL-8、NO和NSE水平及脑脊液乳酸水平等对颅后窝开颅术后颅内感染也具有重要的辅助诊断价值。

影像学方法如颅脑CT和MRI等在颅内感染的早期诊断中也起着非常重要的作用。其中，弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)和表观弥散系数(apparent diffusion coefficeint，ADC)较为常用，但术后颅内各种病理变化如出血、组织坏死、蛋白质和(或)液体聚集等可影响DWI信号和ADC，限制了其在颅脑术后感染诊断中的应用。虽然影像学方法的价值受到质疑，但依然有大量研究[14-17]认为影像学方法特别是MRI可为临床诊断提供不可忽视的线索和依据，并对患者的预后产生积极影响。

上述方法都具有诊断速度慢、准确性不高、可重复率较低等局限性。故在对开颅术后颅内感染进行诊断时，应综合临床、影像学、检验医学、免疫学、微生物学等多学科充分考虑，同时排除肿瘤刺激、手术应激及自身其他系统疾病(糖尿病、术前感染性疾病、二次手术、免疫系统疾病)等因素对患者机体的影响，以免误诊、漏诊、延迟诊断，对患者预后造成不良影响，加重患者病情，增加治疗费用，使患者及其家属遭受精神和经济上的双重打击。

4 颅后窝开颅术后颅内感染的治疗

颅后窝术后颅内感染应做到早发现、早诊断、早治疗，这对于减少颅内严重并发症和降低病死率至关重要，更重要的是给予适当的抗菌药物治疗[4]。颅后窝术区解剖结构复杂，易发生感染，当术后发生疑似感染时，应当即刻、连续多次送检脑脊液，早期则需要根据经验使用抗菌药物治疗。抗生素的选择应以年龄、可能感染的病原体、易感条件和局部耐药等为指标[18]。最初的经验性治疗通常包括：①万古霉素，用于广泛革兰阳性菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌)的覆盖治疗；②β-半乳糖胺类，如头孢吡肟、头孢他啶、美罗培南等，用于广泛革兰阴性菌感染治疗。然后根据脑脊液培养结果和药物敏感性试验结果及时调整抗菌药物。由于多药耐药和广泛耐药菌株不断出现，并且大部分抗菌药物不易透过血脑屏障，很难在脑脊液中达到有效抗菌浓度，颅内感染的治疗变得非常困难 。当常规静脉使用抗菌药物难以达到治疗效果时，加大静脉使用剂量只能在一定程度上提高脑脊液中的药物浓度，并且增加了不良反应(如肝、肾功能损害)的发生风险，这时可考虑联合腰大池引流加鞘内注射抗菌药物治疗。鞘内注射的抗菌药物直接进入脑脊液循环，不被血脑屏障阻碍，这有助于提高抗菌药物在脑脊液中的浓度，达到抗菌的效果。Zhang等[19]采用鞘内注射美罗培南和万古霉素治疗开颅术后颅内感染，结果显示其疗效优于静脉注射，不仅可以缩短治疗时间，还能降低治疗费用，且用药不良反应相对较少，药物导致的并发症少。Chusri等[20]通过鞘内或脑室注射结肠杆菌素辅助治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌所致的颅内感染，发现其有缩短住院时间和ICU住院时间、降低病死率的趋势，尤其在重症患者中效果更为显著。Fang等[21]通过脑室注射替加环素成功治疗了1例极耐药鲍曼不动杆菌颅内感染患者。Sun等[22]采用氨苄西林舒巴坦鞘内注射治疗鲍曼不动杆菌对亚胺培南和其他β-内酰胺类药物耐药细菌所致脑膜炎，获得较好的效果，同时持续腰外引流和间歇性鞘内注射阿米卡星也获得肯定的疗效。Pan等[23]认为，静脉联合鞘内或脑室内注射多黏菌素B是治疗神经外科术后多药耐药或广泛耐药鲍曼不动杆菌所致颅内感染的有效方法，鲍曼不动杆菌对多黏菌素B完全敏感(敏感性为100%)。上述研究为治疗病情危重、复杂、极度耐药的颅内感染患者提供了可选择方案，但是需要注意的是鞘内和脑室内注射药物的种类、剂量及其治疗效果仍然存在争议，其安全性和有效性未得到充分评估，具体用法、用量和使用时机有待进一步临床研究和完善。治疗颅后窝开颅术后颅内感染不仅仅是针对病原菌，更应该多学科综合治疗，在抗感染的同时还要积极治疗由感染带来的并发症，以改善患者预后，提高患者生活质量[24]。

5 小 结

开颅术后颅内感染是神经外科常见的严重并发症之一。颅后窝开颅术后颅内感染的发生率较颅前窝等其他部位高，因此更应该引起临床医师的重视。在致病菌种类方面，颅后窝部位与颅前窝等部位未见明显差异，以革兰阳性菌中的耐甲氧西林葡萄球菌和革兰阴性菌中的鲍曼不动杆菌为主。相比于前颅窝等其他部位，颅后窝部位解剖结构复杂，病变位置深，手术难度较大、时间较长，发生颅内感染的危险因素较多，因此术后感染的预防极其重要。从术前准备、术中操作到术后护理，都应该严格执行无菌操作，采取有针对性的、有效的预防措施，以降低颅后窝开颅术后颅内感染的发生率[25]。对于开颅术后出现的颅内感染，应综合临床、影像学、检验医学、免疫学、微生物学等多学科充分考虑，及时诊断；治疗上不局限于抗菌治疗，应予多学科综合治疗，在对症治疗感染的同时，还要积极治疗由感染带来的并发症，提高患者生存率，改善预后。